噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合吸入在重度慢性阻塞性肺疾病緩解期的臨床應用

潘琪 林海燕

●藥物與臨床

噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合吸入在重度慢性阻塞性肺疾病緩解期的臨床應用

潘琪 林海燕

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸內科的常見疾病，是由氣道和肺實質慢性炎癥所致的進行性、不完全可逆性氣流受限綜合征。持續存在的、進行性呼氣受限與動態過度充氣是COPD的特征性表現，也是COPD患者呼吸困難和活動受限的重要原因。目前，COPD患者急性期和緩解期主要使用支氣管擴張劑治療[1]，《慢性阻塞性肺疾病全球創議》（GOLD）建議使用支氣管擴張劑聯合治療，能夠提高患者支氣管的擴張程度且不增加不良反應[2]。筆者在臨床實踐中，對重度COPD緩解期患者予以噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合吸入治療，有效緩解了患者的呼吸困難癥狀，延緩了肺功能惡化，提高了運動耐量和生存質量，取得了較為滿意的臨床效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011年1月至2013年1月在本院住院的COPD患者作為研究對象。納入標準：（1）診斷明確的重度COPD（Ⅲ～Ⅳ級）患者[3]；（2）COPD緩解期患者。排除標準：（1）合并其他嚴重肺部疾患；（2）合并嚴重前列腺增生、尿潴留、青光眼，或心、肝、腎等重要器官功能不全的患者；（3）需要機械通氣者；（4）對噻托溴銨、沙美特羅及氟替卡松過敏者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）合并精神疾患或無法合作者。共納入患者140例，隨機分為觀察組與對照組，每組各70例。觀察組中男40例，女30例；年齡50～82歲，平均（63.0±8.5）歲；病程5.6～20.0年，平均（11.5±2.9）年。對照組中男43例，女27例；年齡48～81歲，平均（63.5±9.6）歲；病程6.2～19.0年，平均（11.2±3.6）年。兩組患者的性別、年齡、病程與病情等比較均無統計學差異（均P＞0.05），組間均衡性好，具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會審查同意，所有對象均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予重度COPD緩解期的常規治療措施，如戒煙、防范呼吸道感染、指導呼吸肌鍛煉、氧療及對癥處理等。對照組在常規治療的基礎上，再予以吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（英國葛蘭素史克公司產品，商品名：舒利迭，批號：R505156，內含沙美特羅50μg/丙酸氟替卡松250μg），1吸/次，2次/ d。觀察組在對照組的基礎上，聯合給予吸入噻托溴銨干粉劑18μg（江蘇正大天晴藥業公司產品，商品名：天晴速樂，批號：105497A），1吸/次，1次/d，按正確的使用方法吸入藥物，然后漱口，兩組患者均規律治療12周。

1.3 觀察指標 于治療前、治療12周后分別記錄下列指標：（1）圣·喬治呼吸疾病問卷（SGRQ）得分；（2）功能性運動能力：測量患者的6min步行距離（6MWT），測量3次取平均值；（3）肺功能指標：包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%Pred）；（4）血氣分析指標；（5）用藥期間不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，正態分布者組內、組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后SGRQ總分與6MWT比較 本研究中共有4例患者退出，其中觀察組與對照組各2例（1例自行退出，另3例在研究中出現COPD急性加重故退出研究），其余患者均完成研究并均獲得隨訪。兩組患者治療前，SGRQ總分、6MWT比較均無統計學差異（均P＞0.05）；治療后兩組患者SGRQ總分、6MWT較治療前均有不同程度的改善，與治療前比較均有統計學差異（P＜0.05或0.01）；治療后觀察組與對照組SGRQ總分、6MWT比較均有統計學差異（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后SGRQ總分與6MWT比較

2.2 兩組患者治療前后血氣分析與肺功能指標比較 治療前兩組患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均無統計學差異（均P＞0.05）；治療后兩組患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均有不同程度的改善，與治療前比較均有統計學差異（P＜0.05或0.01）；治療后兩組PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred比較，均有統計學差異（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血氣分析與肺功能指標比較

2.3 兩組患者不良反應比較 隨訪期間，觀察組與對照組患者分別因急性加重住院3例次、7例次，急性加重住院率分別為4.41%、10.29%，組間比較具有統計學差異（P＜0.05）。觀察組1例患者出現輕微口唇干燥，反應不強烈，未予以特殊處理，2～3d后癥狀自行緩解，未影響繼續治療，其他患者未見明顯不良反應。

3 討論

近年來，由于吸煙、大氣污染等因素導致的COPD患病率呈現逐年上升的趨勢，給患者和社會帶來了沉重的負擔。COPD急性發作時病情兇險，需要緊急處理；盡管緩解期患者在平靜狀況下可能不出現氣促或僅有輕度的呼吸困難，或僅在劇烈運動后感到呼吸困難，但臨床癥狀并未完全消失，仍存在COPD的特征性癥狀，即不完全性的、可逆的氣流受限，還可能有黏液分泌異常、纖毛功能缺失、肺過度充氣、氣體交換失常、肺動脈高壓、肺心病以及其他的病理生理改變；進行肺功能檢查可能提示呼氣末肺容積（EELV）或功能殘氣量（FRC）、肺總量（TLC）的增加和深吸氣量（IC）的降低。因此，對于重度COPD緩解期患者的臨床治療也不能掉以輕心。

現有的各種治療措施并不能完全阻止COPD患者肺功能的持續惡化，因此延緩肺功能下降是治療的主要目標，而藥物治療仍然是COPD治療的主要方式。糖皮質激素能夠較好的抑制氣道的炎癥反應，延緩氣道重塑的進展[4]。β2受體激動劑通過松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管，降低氣道阻力，減緩氣流的受限，能夠明顯改善患者的臨床癥狀[5]。本研究所選用的藥物亦是基于對此方面的認識，沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑是由沙美特羅、丙酸氟替卡松按比例組成的一種混合性干粉吸入劑，其中沙美特羅是一種選擇性、長效β2受體激動劑，通過與氣道平滑肌中的β2受體結合，進而發揮松弛氣道平滑肌、擴張支氣管的作用，并且可以抑制氣道炎癥介質的釋放，因此能夠有效拮抗組胺誘導的支氣管收縮，其支氣管舒張作用可持續12h甚至更持久。

丙酸氟替卡松可產生類似于糖皮質激素的抗炎效果，它可作用于炎癥反應的多個靶點，阻止氣道表面多種炎癥細胞活化及炎性因子生成，從而減輕氣道炎癥，還具有逆轉β2受體敏感性下調的作用，而且作為呼吸道局部用藥，不產生全身性的糖皮質激素樣不良反應[6]。在維持治療中，患者長時間吸入丙酸氟替卡松時，體內腎上腺皮質激素仍正常分泌。TORCH研究[7]顯示，系統、規律地給予沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑治療，可有效改善中至極重度COPD患者的活動能力與生活質量，維持甚至改善肺功能。

噻托溴銨是一種具有特異性、選擇性的長效抗膽堿能藥物，可以選擇性地與氣道黏膜上的M受體亞型結合，進而抑制氣道黏膜上腺體的分泌，持續發揮支氣管擴張效果，且比異丙托溴銨作用效果更為顯著。此外，噻托溴銨也可以抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放，從而抵抗了M2受體激活對支氣管擴張的影響。經過4年大規模隨訪，多中心的UPLIFT研究顯示，噻托溴銨能夠有效延緩COPD患者首次急性加重的出現，降低急性加重的發生頻率，也降低了COPD患者的治療風險和病死率[8]。有學者認為，噻托溴銨能夠持續且有效的提高患者的活動能力和健康相關生活質量（HRQOL）。蘇振誠等[9]研究發現，連續給予噻托溴銨規律治療1年，能夠有效發揮支氣管擴張作用，且患者不易發生耐受。本研究結果提示，兩組患者治療后均有效改善了臨床癥狀，且觀察組治療后SGRQ評分、6MWT、血氣分析、肺功能指標均優于對照組，均有統計學差異。而且聯合吸入治療未見明顯的藥物不良反應，證明其臨床應用的安全性能夠保障，這與相關研究結果基本一致[10-12]。崔永慧等[12]觀察了42例COPD患者聯合吸入噻托溴銨及沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑，結果顯示聯合吸入治療能改善穩定期重度至極重度COPD患者肺過度充氣的狀態，提高了患者的運動耐量，進而提高了患者生活質量，聯合吸入治療效果優于單獨吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑。

綜上所述，噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合吸入治療，能夠有效緩解重度COPD緩解期患者的呼吸困難癥狀，延緩了肺功能惡化，提高了運動耐量，取得了較好的臨床效果，聯合用藥療效要優于兩藥單獨吸入，對COPD的臨床治療具有一定的指導意義。

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2013-11-29）

（本文編輯：胥昀）

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