普蘆卡必利對慢性便秘患者結腸動力影響的研究

王詩怡 范一宏 呂賓 姚芳 袁媛

●臨床研究

普蘆卡必利對慢性便秘患者結腸動力影響的研究

王詩怡 范一宏 呂賓 姚芳 袁媛

目的 評價普蘆卡必利治療慢性便秘（CC）患者的療效及安全性。方法 按羅馬Ⅲ診斷標準對25例CC患者給予普蘆卡必利2mg/d口服，療程2周。治療前后分別評定排便障礙情況（便意、排便頻率、排便時間、大便性狀、排便費力、未完全排空、排空后有便意、梗阻感、肛門痛和墜脹感）、結腸傳輸時間（CTT）、鋇條排出率、合并癥狀及不良反應，比較治療前后差異。結果 25例患者全部完成研究；與治療前相比，治療后排便費力、未完全排空、梗阻感、墜脹感癥狀均有明顯改善（均P＜0.01），肛門痛癥狀也有所緩解（P＜0.05），而對排空后有便意癥狀無明顯改善（P＞0.05）；大便性狀分型評分、排便頻率、便意天數和排便時間均有很大改善（均P＜0.01）；鋇條排出率顯著提高（P＜0.01），CTT明顯縮短（P＜0.01）；同時改善了部分患者合并的胃食管反流病、腸易激綜合征、功能性消化不良及其他便秘相關合并癥狀。整體療效方面，慢傳輸型、混合型及正常傳輸型便秘的癥狀及全結腸傳輸時間均有不同程度的改善，而排便障礙型效果欠佳。有1例患者發生頭痛不良反應。結論 普蘆卡必利在促進結腸運動，改善CC患者癥狀方面均體現了良好的療效。

慢性便秘 普蘆卡必利 結腸傳輸時間 療效觀察

慢性便秘（chronic constipation，CC）是一種常見的胃腸動力疾病，主要表現為排便次數減少、糞便干結、排便費力和便后不盡感等，影響患者的生活質量[1]。目前治療CC的藥物眾多，包括各種瀉劑及腸促動力劑等，但大多數不能有效緩解癥狀，近一半患者對治療效果不滿意[2]，且不良反應明顯，如長期使用大黃、蘆薈等蒽醌類瀉藥可導致結腸黑變病，而西沙比利、替加色羅等藥物由于缺乏對五羥色胺4（5-HT4）受體的高度選擇性，在治療中存在增加心血管不良事件的風險[3]。普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為新一代高選擇性、高親和力的5-HT4受體激動劑，可通過興奮腸肌間神經元的5-HT4受體釋放乙酰膽堿，刺激平滑肌收縮和蠕動，從而起到推動結腸運動，加速排便的作用[4]。本研究采用普蘆卡必利治療CC患者，籍以評價其臨床療效。

1 對象和方法

1.1 對象 2013年7月至2014年7月本院消化科就診的25例CC患者，其中男6例，女19例，年齡18～71（42.1±15.9）歲；病程2～30（9.4±7.2）年。納入標準：診斷符合羅馬Ⅲ標準[5]：（1）兼有兩種及以上類型的排便異常（至少25%的排便感到費力；至少25%的排便為干球或硬糞；至少25%的排便有不盡感；至少25%的排便有肛門直腸梗阻感和/或堵塞感；至少25%的排便需手法輔助；每周排便少于3次）；（2）不用瀉藥時很少出現稀便；（3）不符合腸易激綜合征（IBS）的診斷標準。癥狀出現至少6個月，且近3個月癥狀符合上述診斷標準。排除標準：（1）有腹部手術史者；（2）在試驗過程中計劃使用影響胃腸動力或胃酸分泌、中和胃酸的藥物或制劑者；（3）既往檢查發現有消化道疾病者；（4）有嚴重全身器質性疾病者，包括高血壓、糖尿病、結締組織病等可能影響胃腸道動力功能的疾病；（5）近3個月有消化系統癥狀發生者；（6）孕婦、哺乳期婦女或計劃懷孕者；（7）拒絕簽署知情同意書者。

1.2 方法 琥珀酸普蘆卡必利片（力洛，意大利Janssen Cilag S.p.A公司，2mg×7片/盒，批號：CKL6W00）2mg/d口服，療程2周。患者至少停用瀉藥1周，試驗期禁用抗生素、瀉劑及其他可能影響胃腸動力及感覺功能的藥物，治療期間保持原有生活習慣不變，治療前（停用瀉藥及影響胃腸動力的藥物1周后）和治療后（療程結束停藥1周后）觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 排便障礙情況 治療前后對患者排便障礙情況進行觀察，包括：便意、排便頻率、排便時間、大便性狀、排便費力、未完全排空、排空后有便意、梗阻感、肛門痛和墜脹感。其中大便性狀根據Bristol法進行分型評分，即Ⅰ型（堅果狀硬球），Ⅱ型（硬結狀臘腸樣），Ⅲ型（臘腸樣、表面有裂縫），Ⅳ型（表面光滑、柔軟臘腸樣），Ⅴ型（軟團狀），Ⅵ型（糊狀便），Ⅶ型（水樣便）；分別記為1～7分。

1.3.2 結腸傳輸時間（CTT） 治療前后均采用吞服不透X線的標志物鋇條及拍腹部X線平片的方法進行CTT試驗，共吞鋇條6次（分別于0、12、24、36、48、60h），12根/次。吞服鋇條形狀不同，0h為粗短形、12h為圓形、后面4次為細長形，根據72h腹部X線平片上殘留鋇條數目計算CTT[6]，包括全結腸傳輸時間（TCTT）、左半結腸傳輸時間（LCTT）、右半結腸傳輸時間（RCTT）以及直腸乙狀結腸傳輸時間（RSCTT）。CTT異常評定標準：男性RSCTT＞18.0或女性RSCTT＞24.8則認為RSCTT異常；男性TCTT＞43.0或女性TCTT＞48.0則認為TCTT異常[7]。鋇條排出率[排出率=（12-腹部X線平片上殘存某一形狀鋇條數目）/12]包括60h和72h鋇條排出率。

1.3.3 便秘分型 采用Arhan等[6]讀片方法：以第5腰椎棘突下緣、左髂前上棘和右骨盆出口的連線區分右半結腸、左半結腸和直腸乙狀結腸區。根據治療前患者CTT的結果，鋇條在腹部的分布情況，計算傳輸指數（TI），TI=72h直腸乙狀結腸區留存的鋇條數/72h全結腸存留的鋇條數，據此將CC患者分為慢傳輸型（TI＜0.5）、出口梗阻型（TI＞0.5）和混合型（TI=0.5）。

1.3.4 合并癥狀 觀察患者合并的IBS相關癥狀（腹痛、腹部不適、排便后減輕等）、胃食管反流病（GERD）相關癥狀（燒心、反酸、反流等）、功能性消化不良（FD）癥狀（上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣等）和其他的全身癥狀（尿頻、尿急、性功能減退、月經不調、頭痛等）治療前后變化。

1.3.5 療效評估 以治療前后排便費力感及平均每周完全自發排便（SCBM）≥3次為主要的癥狀改善指標。

1.3.6 安全性評價 治療期間出現任何不良反應均詳細記錄。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，治療前后比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 25例CC患者的便秘分型 25例CC患者中，慢傳輸型7例（28.0%），其中排便費力6例，SCBM＜3次/周7例；障礙型1例（4.0%），有排便費力，SCBM＜3次/周；混合型10例（40.0%），其中排便費力8例，SCBM＜3次/周8例；正常傳輸型7例（28.0%），其中排便費力6例，SCBM＜3次/周7例。

2.2 治療前后患者排便障礙情況變化 治療后有排便費力、未完全排空、梗阻感、墜脹感及肛門痛癥狀的患者均明顯減少也有所改善（P＜0.05或0.01），但排空后有便意的患者無明顯減少（P＞0.05），詳見表1。患者的大便性狀、排便頻率、便意天數和排便時間均顯著改善（均P＜0.01），詳見表2。

2.3 治療前后患者鋇條排出率及CTT變化 與治療前相比，治療后鋇條排出率顯著提高均P＜0.01，CTT明顯縮短均P＜0.01，詳見表3。

2.4 治療前后患者合并癥狀變化 治療后，合并有IBS癥狀者由56.0%（14/25）降到16.0%（4/25）（χ2=8.68，P＜0.01）；合并有GERD癥狀者由64.0%（16/25）降到24.0%（6/25）（χ2=8.12，P＜0.01）；合并有FD癥狀者由60.0%（15/25）降到32.0%（8/25）（χ2=3.95，P＜0.05）；其他全身合并癥狀也由治療前的72.0%（18/25）降至24.0%（6/ 25）（χ2=11.54，P＜0.01），其中以失眠和疲勞癥狀改善最為顯著。

2.5 各型CC患者的整體療效 慢傳輸型患者排便費力改善5例，改善率83.3%（5/6）；SCBM≥3次/周6例，改善率85.7%（6/7）。排便障礙型患者排便費力無改善；SCBM≥3次/周1例，改善率100.0%（1/1）。混合型患者排便費力改善3例，改善率37.5%（3/8）；SCBM≥3次/周8例，改善率100.0%（8/8）。正常傳輸型患者排便費力改善3例，改善率50.0%（3/6）；SCBM≥3次/周6例，改善率85.7%（6/7）。與治療前比較，慢傳輸型、混合型及正常傳輸型患者的排便費力感及TCTT均有不同程度的改善，而排便障礙型患者的排便費力感無改善，但有患者SCBM由原來的2次增加到3次。

表1 治療前后患者排便障礙情況變化[例（%）]

表2 治療前后患者排便習慣變化

表3 治療前后患者鋇條排出率及CTT變化

2.6 藥物不良反應 患者治療期間僅發生頭痛1例，未予特殊處理，第2天自行好轉并消失。

3 討論

CC已成為全球性公共健康問題，不僅影響患者生活質量，且極大增加醫療負擔。普蘆卡必利和5-HT4受體結合后可激活腸肌間神經元，誘導高幅推進性收縮，從而改善腸道動力和傳輸，增加排便頻率和改善排便功能[8]。國內外已有多項大型的RCT研究肯定了普蘆卡必利對CC的良好療效，且具有良好的安全性和耐受性[9-11]。

本研究結果顯示普蘆卡必利能顯著縮短CTT，且以對慢傳輸型便秘的療效最佳，說明其對于增加結腸動力有很好的療效。同時本研究還顯示該藥物對于減輕排便費力、梗阻感等排便障礙情況，減少排便時間，增加Bristol評分，增加排便頻率均有很好的改善作用。此外，我們還發現，普蘆卡必利在減輕便秘癥狀的同時，還可以改善患者合并的GERD、IBS、FD及其他便秘相關合并癥狀，可能與功能性胃腸疾病存在類似的病理生理基礎，包括腦腸軸調節異常、胃腸動力障礙及內臟高敏感性等有關[12]，其具體機制有待進一步研究。

本研究有2例無效病例，1例是有20年病程女性，臨床診斷為排便障礙型，TCTT由治療前的63h上升至70h，可能與合并排便障礙有關，因為既往的臨床試驗提示普蘆卡必利對這一類型的便秘治療效果不佳[13]。但是最新一項納入56例瀉劑治療無效的頑固性便秘患者的研究顯示普蘆卡必利對這種類型的便秘也有效[14]，究其原因可能與排便障礙型多數合并有結腸惰性及腸神經的異常[15]，而普蘆卡必利正是通過作用于腸神經元，提高其生理興奮性，達到促進排便的目的。此外，有系統評價顯示，普蘆卡必利的有效率與聚乙二醇3350相似[16]，提示這兩種藥物可以聯用治療頑固性便秘。另1例是有5年病程的45歲女性，臨床診斷為慢傳輸型，TCTT由治療前的69h上升為70h，分析其原因，可能與2周的治療時間過短有關[17]。

由于西沙比利和替加色羅對5-HT4受體之外的其他受體或通道也具有親和力[18]，可增加心血管事件發生風險而相繼撤市，普蘆卡必利的安全性尤其值得關注。近期的一項亞洲多中心隨機對照Ⅲ期研究證實了其對亞太地區CC患者的安全性，該研究顯示最常見的不良反應依次為腹瀉（22.1%）、頭痛（12.4%）、惡心（11.6%）及嘔吐（6.8%），但均為輕或中度、一過性，數天內可自行緩解，受試者中未發生QT間期延長和心血管不良事件[19]。本研究有1例患者出現了頭痛癥狀，發生在治療的第1天，程度較輕，未予治療，第2天自行緩解。

本研究尚存在一定缺陷，如樣本數較少，缺乏安慰劑對照組，治療時間較短。今后將擴大樣本量，延長治療時間，以更好地觀察普蘆卡必利的遠期療效及耐受性。然而通過本研究有限病例的觀察可以發現普蘆卡必利作為新一代的高選擇、高親和力的5-HT4受體激動劑，已顯現出較大的促動力作用，有望為CC患者提供高效、安全的治療選擇。

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Efficacy of prucalopride in treatment of chronic constipation

WANG Shiyi,FAN Yihong,Lyu Bin,et al.
Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310006,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of prucalopride in treatment of chronic constipation. Methods Twenty five patients with chronic constipation according to Rome III diagnostic criteria were involved in the study. Patients received prucalopride 2 mg/d for 2 weeks.The bowl evacuation habit(including desire to defecate,defecation frequency,defecation time,stool property,laborious defecation,incomplete evacuation,desire to defecate after evacuation,sense of obstruction,pain in anus and tenesmus),colonic transit time (CTT),barium discharge rate,symptoms of comorbidities and adverse effect were compared before and after treatment. Results All 25 patients completed the study.Compared with the pre-treatment status,laborious defecation,incomplete evacuation,sense of obstruction and tenesmus were significantly improved (P＜0.01);pain in anus was also improved(P＜0.05);desire to defecate after evacuation still remained(P＞0.05);score of stool property,defecation frequency,days of desire to defecate and defecation time were also substantially improved (P＜0.01).After the treatment,barium discharge rate enhanced (P＜0.01)and CTT was substantially shortened (P＜0.01).The symptoms of comorbidities,including gastroesophageal reflux disease(GERD),irritable bowel syndrome(IBS),functional dyspepsia(FD)and other constipation related disease were improved in some patients.The symptoms and whole colonic transit time were improved in patients with slow transit constipation,normal transit constipation or mixed transit constipation in various degrees.However,patients with dysporia showed less effect.One patient had adverse reaction of headache. Conclusion Prucalopride shows satisfactory efficacy in promoting colonic movement and improving symptoms of patients with chronic constipation.

Chronic constipation Prucalopride Colonic transit time(CTT) Clinical observation

2014-09-10）

（本文編輯：李媚）

浙江省自然科學基金（LY13H030011）；浙江省中醫藥管理局基金（2013ZB050）

310006 杭州，浙江中醫藥大學附屬第一醫院消化科

范一宏，E-mail：yhfansjr@163.com