替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及病毒血清學的影響

王天東

(山東省淄博市第四人民醫院，山東 淄博 255067)

目前，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染已成為全球面臨的嚴重公共衛生問題，全球有近3.5 億慢性HBV 感染者，其中中國人占37%[1]。慢性HBV 的傳染途徑主要分為垂直傳播(即母嬰傳播)，及水平傳播(即性傳播和血液傳播)[2]。在我國，HBV 感染主要是通過母嬰垂直傳播，包括產程傳播、宮內感染及分娩后與母親親密接觸感染，其中宮內感染最常見，這也是新生兒出生后預防免疫失敗的主要原因之一。宮內感染的發生率與母體的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)水平呈正相關[3]。核苷(酸)類似物替比夫定有強效抗病毒作用及良好的安全性，可阻斷HBV 宮內感染，用于妊娠婦女。陳文等[4]的研究顯示，妊娠后期服用替比夫定能顯著降低新生兒HBV 感染率。為此，筆者觀察了妊娠晚期服用替比夫定阻斷HBV 宮內感染的效果及對病毒血清學的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年2 月至2013 年2 月醫院做產前檢查并分娩的乙型肝炎病毒e 抗原(HBeAg)呈陽性的慢性乙型肝炎妊娠患者及其新生兒的資料，參照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]對其診斷篩選。納入標準:妊娠患者的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg 均為陽性，血清HBV DNA 不低于1 ×107copies/mL;妊娠患者受孕后均未服用激素、免疫抑制劑及抗病毒藥物。排除標準:妊娠期合并感染丙型肝炎病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒及弓形蟲等病毒感染;B 超顯示急性胎兒窘迫。共納入105 例患者，根據患者使用替比夫定情況分為治療組53 例和對照組52 例，治療組患者在服藥前均簽署知情同意書。治療組患者平均年齡(26.3±3.1)歲，平均孕周(30.2 ±1.1)周，平均孕次(1.3 ±0.8)次，平均產次(1.1±0.2)次，HBV DNA 定量平均(8.02 ±0.34)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 322.88±311.23)S/CO，丙氨酸氨基轉移酶(23±14)U/L，總膽 紅 素(10.33 ±4.23)μmol/L。對 照 組 患 者 平 均 年 齡(25.8 ±3.9)歲，平均孕周(30.5±1.4)周，平均孕次(1.2±0.6)次，平均產 次(1.1 ±0.5)次，HBV DNA 定 量 平 均(8.23 ±0.14)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 412.88 ±303.23)S/CO，丙氨酸氨基轉移酶(28 ±11)U/L，總膽紅素(10.43±3.93)μmol/L。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療組患者從受孕第28 周起開始口服替比夫定片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格為每片600 mg)600 mg/d，直至產后1 個月停藥，但慢性乙型肝炎患者產后還需繼續服藥;對照組患者不服用任何抗病毒藥物。兩組新生兒在出生后24 h 內及1 個月后均肌肉注射乙型肝炎人免疫球蛋白(四川遠大蜀陽藥業股份有限公司，國藥準字S19993044，規格為每瓶100 U)200 U，出生當天及第1，6 個月各接種重組乙型肝炎疫苗(商品名安在時，上海葛蘭素史克生物制品有限公司，國藥準字J20100162，規格為每支10 μg ∶0.5 mL)10 μg。

1.3 觀察指標

兩組患者均在治療前及分娩前采集靜脈血，檢測肝功能及血清HBV DNA 水平。新生兒在出生后未注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)及乙肝疫苗前及1，6 個月后采集靜脈血，使用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測HBV 血清標志物。檢測試劑盒購于北京萬泰藥業有限公司。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1 和表2。治療組中，53 例新生兒出生時有6 例HBsAg 陽性，但HBV DNA 定量均為陰性，隨訪半年后6 例HBsAg陽性患兒全部轉陰，宮內感染率為0;對照組中，52 例新生兒出生時有11 例HBsAg 陽性，且HBV DNA 定量檢測有6 例同時陽性，隨訪半年后仍有8 例患兒HBsAg 為陽性，且HBV DNA 定量均為陽性，HBV 宮內感染率達15.38%，兩組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。用藥期間及產婦分娩前后均未發現有發熱、皮疹及寒戰等不良反應，均未發生腎功能損害。兩組新生兒平均體重分別為(3.23 ±0.46)kg 和(3.43±0.13)kg，組間比較，差異無統計學意義;兩組新生兒中均未發現先天畸形。

3 討論

據統計，我國目前育齡期婦女HBV 感染率高達8%[6]。雖然隨著HBIg 及乙型肝炎疫苗的大范圍使用，有約90%的HBV母嬰垂直傳播被阻斷，但仍有約10%的新生兒由于宮內感染而導致阻斷失敗[7]，因此更有效的阻斷方法是目前亟待解決的問題。近年來研究顯示，孕婦的HBV DNA 載量高低與宮內感染密切相關，故如何有效地降低母體內HBV DNA 水平是阻斷宮內傳播的關鍵[7]。

替比夫定是目前唯一獲準上市的治療慢性乙型肝炎妊娠B級藥物，是具有高度特異性抑制HBV 復制的新型左旋核苷酸類藥物，對HBV DNA 聚合酶有特異性的抑制作用，但對人類DNA 聚合酶的活性卻無影響[8]。張彥芳等[9]報道，替比夫定能有效降低妊娠期HBV 母嬰傳播的幾率。本研究結果顯示，治療組患者在服藥至分娩前HBV DNA 及HBeAg 較治療前均顯著下降(P ＜0.05)，而對照組患者分娩前HBV DNA 及HBeAg 較治療前無明顯變化(P ＞0.05);分娩前治療組HBV DNA 及HBeAg 較對照組均顯著下降(P ＜0.05);治療組53 例新生兒出生時有6 例HBsAg 陽性，但HBV DNA 定量均為陰性，隨訪半年后6 例HBsAg 陽性患兒全部轉陰，宮內感染率為0，顯著低于對照組的15.38%(P ＜0.05);治療組嬰兒HBsAb 陽性率為98.11%，顯著高于對照組的82.69%(P ＜0.05)。Han 等[10]將雌雄大鼠全身暴露于劑量為14 倍人類治療劑量，也未觀察到對生育能力有影響的證據，表明替比夫定對胚胎及胎兒發育無不良反應。毒理學研究表明，替比夫定無致畸性、突變性、致癌性，且也無線粒體病毒性[11]。

表1 兩組患者治療前及分娩前HBV DNA 和HBeAg 水平比較

綜上所述，替比夫定能顯著降低妊娠母體的HBV DNA 水平及HBeAg 陽性率，且能有效阻斷母嬰傳播，但由于本研究中樣本量較少，替比夫定的安全性及耐受性等還需進一步研究。

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