地氯雷他定片溶出曲線測定方法的建立

周宏艷，王 菁，羅 斌

(1. 浙江眾益制藥股份有限公司，浙江 麗水 323000; 2. 山東省平邑縣食品藥品監督管理局，山東 臨沂 273300)

地氯雷他定片為非鎮靜性長效組胺拮抗劑，具有抗過敏、 抗組胺及抗炎作用[1]。通過建立合適的體外溶出曲線測定方法，考察藥物溶出的一致性，可更好地保證藥物吸收的有效性和等同性。本研究中參照國家藥品標準地氯雷他定片溶出度測定 方 法[2]，對0.01 mol/L 和0.1 mol/L 鹽 酸 溶 液、pH=6.8 和8.0 磷酸鹽緩沖液(PBS)4 種介質中地氯雷他定片溶出行為進行考察。現報道如下。

1 儀器與試藥

RC8MD 型溶出試驗儀(天津市天大天發科技有限公司);TU -1901 型紫外分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)。地氯雷他定片(A 制藥有限公司，批號為13STBA006，規格為每片5 mg;B 制藥股份有限公司，批號為131248，規格為每片5 mg);C 制藥股份有限公司，批號為131006，規格為每片5 mg);地氯雷他定對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號為100919 -200902，規格為每瓶100 mg，含量為99.7%)。

2 方法與結果

2.1 溶出試驗方法

照2010 年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC 第三法[3]溶出度測定法，以0.01 moL/L 鹽酸溶液250 mL 為溶出介質，轉速為75 r/min，經30 min 時，取溶液濾過，取續濾液，照紫外-可見分光光度法[4]，在282 nm 波長處測定吸光度。另取地氯雷他定對照品適量，精密稱定，用0.01 moL/L 鹽酸溶液溶解并定量稀釋成每1 mL 約含20 μg 的溶液。同法測定，計算每片溶出量。

2.2 溶出介質選擇

根據《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》，選擇4 種溶出介質，分別為0.01 moL/L 鹽酸溶液(取0.9 mL 鹽酸，加水稀釋至1 000 mL)、0.1 moL /L 鹽酸溶液(取9 mL 鹽酸，加水稀釋至1 000 mL)、pH= 6.8 PBS(取0.2 moL/L 磷酸二氫鉀溶液250 mL，0.2moL/L 氫氧化鈉溶液112mL，加水稀釋至1000mL)、pH=8.0PBS(取0.2 moL/L 磷酸二氫鉀溶液250 mL，0.2 moL/L 氫氧化鈉溶液230.5 mL，加水稀釋至1 000 mL)。

2.3 方法學考察[5]

專屬性試驗:按處方比例配制空白輔料，用0.1 moL/L 鹽酸溶液溶解、稀釋，濾過，取續濾液，照紫外-可見分光光度法，在272 ～292 nm 波長處掃描。結果空白輔料在282 nm 波長處吸收不明顯，說明不干擾本品溶出度的測定。

線性關系考察:取地氯雷他定對照品適量，用0.1 moL/L 鹽酸溶液溶解并稀釋成每1 mL 含0.1 mg 的溶液，作為貯備液，分別精密量取1.0，1.5，2.0，2.5，3.0 mL，置10 mL 容量瓶中，加0.1 moL/L 鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照2010 年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA 紫外-可見分光光度法，在282 nm 波長處測定吸光度。以對照溶液的質量濃度(X)為橫坐標、吸光度(Y)為縱坐標進行線性回歸[6]，得回歸方程Y=0.322 X+0.001 2，r=0.999 7(n=5)。結果地氯雷他定質量濃度在10.04 ～30.12 μg/mL 范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗:取本品(批號為131006)1 片，按擬訂方法操作，連續取溶液6 次，經0.45 μm 濾膜過濾，取續濾液，依法測定吸光度。結果的RSD 為0.44%(n=6)，表明儀器精密度良好。

穩定性試驗:按擬訂方法制備供試品溶液，經0.45 μm 濾膜過濾，取續濾液，分別于0，2，4，6，8 h 時依法測定吸光度。結果的RSD 為0.12%(n=5)，表明供試溶液在8 h 內穩定。

加樣回收試驗:取地氯雷他定對照品適量，用0.1 moL/L 鹽酸溶液溶解并稀釋成每1 mL 約含地氯雷他定20 μg 的溶液，搖勻，作為對照品溶液。取地氯雷他定原料約2.5，5.0，7.5 mg 各3 份，精密稱定，置50 mL 容量瓶中，按處方比例加入空白輔料，用0.1 mol/L 鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，過濾，取續濾液，分別精密量取2 mL，置10 mL 容量瓶中，加0.1 moL/L 鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，分別作為地氯雷他定片50%，100%，150%供試品溶液。依法測定吸光度，計算回收率，結果見表1。

表1 地氯雷他定加樣回收試驗結果(n=9)

2.4 溶出曲線測定

以4 種不同溶出介質，按擬訂溶出試驗方法，轉速為75 r/min，分別于5，10，15，20，30，45 min 或5，10，15，20，30，40，50，60，90，120，180，240，360 min 取溶液5 mL，取液后補加同溫度同體積相同溶出介質，取續濾液作為供試液品溶液。另取地氯雷他定對照品適量，精密稱定，用溶出介質溶液溶解并定量稀釋成每1 mL 約含20 μg 的溶液，在282 nm 波長處測定吸光度，計算每片溶出量。3 個廠家樣品的溶出曲線見圖1。

采用f2相似因子法對3 個廠家地氯雷他定片產品在4 種溶出介質中的溶出曲線進行比較，結果在0.01 moL /L 鹽酸溶液和0.1 mol/L 鹽酸溶液中溶出曲線相似，在pH=6.8 和8.0 PBS中的溶出曲線有差異。

3 討論

本試驗中考察了正常和極端條件的影響，使溶出曲線測定更具代表性。文獻[7]用1 種介質比較了3 個藥廠產品的溶出量，本方法通過4 種不同介質比較了不同藥廠地氯雷他定片的溶出量，考察范圍廣。本方法建立的溶出曲線測定方法，專屬性、線性范圍、精密度、穩定性和回收率試驗，結果均滿意。

國家藥品審評中心溶出度信息庫未見地氯雷他定片溶出曲線測定方法，本方法可為考察不同生產廠家地氯雷他定片溶出行為時提供參考。

圖1 4 種溶出介質溶出曲線圖

[1] 陳新謙，金有豫，湯 光. 新編藥物學[M]. 第17 版. 北京:人民衛生出版社，2011:682.

[2] WS1-(X-401)-2004Z-2013，國家藥品標準[S].

[3] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部)[M]. 北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄87.

[4] 中國藥品生物制品檢定所. 中國藥品檢驗標準操作規范[M]. 北京:中國醫藥科技出版社，2010:54 -59.

[5] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部)[M]. 北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄194 -195.

[6] 陳家鼎，孫山澤，李東風，等. 數理統計學講義[M]. 第2 版. 北京:高等教育出版社，2006:155 -169.

[7] 龔春燕，申國慶，郭 靜.3 藥廠地氯雷他定片的溶出度考察[J]. 江蘇藥學與臨床研究，2005，13(2):56 -58.