牽牛子散聯合托吡酯對難治性癲癇療效及認知功能的影響

梁桂美，麥綺紅，陸曉暉

(廣東省佛山市順德區第一人民醫院，廣東 佛山 528300)

癲癇是神經內科常見的腦部慢性疾病，臨床表現為間歇性神志昏迷、肢體抽搐、口吐涎沫等[1]。由于發病機理復雜，目前尚難以治愈，臨床治療主要以減少發病次數、控制病情進展為目的，其中70% ～80%的患者經規范化治療后可正常學習、工作和生活，但約30%的患者仍難以控制發作，遷延進展成為難治性癲癇[2]。難治性癲癇患者認知功能普遍受損，成為其社會功能缺失、生活質量下降、意外受傷甚至死亡的重要原因[3]。筆者觀察了牽牛子散聯合托吡酯治療難治性癲癇的療效及對認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫院2011 年10 月至2013 年12 月收治的難治性癲癇患者100 例，參考2001 年國際抗癲癇聯盟制訂的診斷標準[4]，均行臨床和腦電圖確診。納入標準:既往至少單用或合用一線抗癲癇藥物超過2 年，血藥濃度達到治療劑量，仍不能有效控制發作，過去平均每月至少發作4 次;有家族遺傳史或大型發病史;神志清晰，聽力和言語功能正常，配合檢查;患者及家屬對試驗內容充分了解并簽署知情同意書。排除標準:顱內病變或其他神經系統病變;合并其他內、外科疾病;嚴重心、肺、腎、肝等功能損害;妊娠期或哺乳期婦女。本研究獲得醫院倫理委員會批準。將100 例患者隨機分為兩組，各50 例。對照組中，男29 例，女21 例;年齡2 ～56 歲，平均(29.3 ±16.5)歲;病程1 ～8 年，平均(4.3±1.7)年。觀察組中，男32 例，女18 例;年齡1 ～57 歲，平均(31.3 ±16.9)歲;病程1 ～8 年，平均(4.5±1.9)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予丙戊酸鈉片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020847，規格為每片0.2 g)，起始劑量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，直至出現顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為30.0 mg/(kg·d);同時給予托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，規格為每片25 mg)，起始劑量為0.50 ～1.00 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為0.60 ～0.80 mg/(kg·d)，直至出現顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為8.00 mg /(kg·d)。觀察組患者給予牽牛子散和托吡酯片治療。牽牛子散為院內制劑，將牽牛子曬干后，與石菖蒲、枯礬、龍骨、地龍等藥物研磨成粉狀，裝入膠囊內口服，1 次3 粒，1 日3 次，小兒減量;托吡酯用法與對照組相同;1 個月為1 個療程。兩組患者均治療12 個療程，即1 年。

1.3 觀察指標及療效判定標準[5]

于治療3 個月及1 年時對比臨床療效。治愈:治療后每周定期復查1 次，臨床癥狀消失，腦電圖檢查正常，停藥1 年未復發;有效:發病間期延長，發作次數減少50%以上，持續時間短，癥狀減輕，腦電圖檢查有明顯好轉;無效:發作次數減少50%以下，或治療后短期內癥狀有所減輕但維持時間短、停藥即復發和腦電圖無改變。于治療前、治療3 個月及1 年時應用韋氏成人(兒童)智力量表測定認知功能，大于81 分為正常，71 ～80 分為輕度認知障礙，61 ～70 分為中度認知障礙，小于60 分為重度認知障礙。定期檢查肝腎功能、血常規和尿常規，密切觀察治療過程中出現的不良反應。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1 至表3。治療期間均未出現肝腎功能、尿常規、血常規異常現象。對照組有18 例患者出現不良反應，包括體重減輕、惡心嘔吐、嗜睡、注意力不集中、性格改變或出現精神癥狀等，發生率為36.00%。觀察組有19 例患者出現不良反應，包括體重減輕、惡心、輕微腹痛或腹瀉、嗜睡、注意力不集中及精神癥狀等，發生率為38.00%，未出現嚴重腹瀉，患者耐受性較好，未影響治療。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n=50]

表2 兩組患者發病次數比較( ± s，次)

表2 兩組患者發病次數比較( ± s，次)

注:與本組治療前比較，#P ＜0.05;與對照組治療1 年后比較，＊P ＜0.05。表3 同。

組別對照組(n=50)觀察組(n=50)治療前4.8 ±0.5 4.8 ±0.6治療3 個月3.9 ±0.8#3.8 ±0.7#治療1 年3.0 ±1.1#1.9 ±0.9#＊

表3 兩組患者認知功能評分比較( ± s，分)

表3 兩組患者認知功能評分比較( ± s，分)

組別治療前 治療3 個月 治療1 年對照組(n=50)觀察組(n=50)81.5 ±5.9 80.8 ±5.7 73.8 ±5.3#77.8 ±5.0#＊67.4 ±7.7#71.5 ±6.2#＊

3 討論

流行病學調查表明，我國癲癇的發病率為4.6‰ ～4.7‰，其中80.9%的患者認知功能顯著低于正常人[6]。認知功能的下降與癲癇發作都會嚴重影響患者的生活質量，其致殘的可能性也遠超癲癇發作本身。尤其對于難治性癲癇患者，治療目的已從完全控制癲癇發作轉為最大限度地提高生活質量。但研究顯示，常規一線抗癲癇藥在減少發作次數的同時，會造成器質性或可逆性認知功能損害[7]。其中，托吡酯通過多重抗癲癇的作用機制成為治療難治性癲癇的有效藥物之一，但該藥對中樞神經的損害也不容忽視，主要表現為記憶力減退、注意力不集中、找詞困難、語言流暢性差等[8]。其與丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥聯用，雖有一定的協同作用，能提高臨床療效，但也會進一步損害認知功能[9]。

中醫對癲癇早有認識，《黃帝內經》認為，“癲”即癲狂，表示發作時的意識障礙;“癇”即抽搐，表示發作時的痙攣狀態。痰瘀滯氣，氣機阻遏失暢，則內旋上逆，即謂“內風作崇”而致癇癥發作，因此痰瘀是致癇之本，風寒濕火、飲食勞倦、七情過激等為發病誘因。治療方面，發作期時首先治標，盡快解除患者昏厥和抽搐的危急狀態，宜豁痰開竅、熄風止痙;在休止期或緩解期時治本，以健脾化痰、補益肝腎、養心安神為治療原則，除其痰、風之源，防止復發。牽牛子是牽牛子系旋花科植物裂葉牽牛或圓葉牽牛的干燥成熟種子，始載于《名醫別錄》，具有瀉水通便、消痰滌飲殺蟲攻積的功效。牽牛子散中牽牛子為君藥，瀉下去積，降上擾之風痰;石菖蒲芳香開竅，和中化濕;枯礬取其酸苦涌泄，能吐利風熱之痰涎;龍骨、地龍有鎮驚、潛陽、通經活絡等抗癲癇作用。諸藥合用，既能控制急性發作，又可從根本上祛除病因。本研究結果顯示，觀察組的治愈率顯著高于對照組(P ＜0.05)，表明牽牛子散聯合托吡酯治療難治性癲癇的長期療效優于對照組。此外，近年研究發現，牽牛子粗提物具有激活鈣調神經磷酸酶的作用，能明顯改善記憶，對老年癡呆癥和精神病有一定療效。本研究結果顯示，治療3 個月和1 年時，觀察組患者的認知功能水平均明顯高于對照組(P ＜0.05)，上述藥理學機制可能是產生這一差異的原因[10]。值得注意的是，牽牛子有小毒，劑量過大可引起嘔吐、腹痛、腹瀉等，因此患者需嚴格遵照醫囑服用，體弱、大便溏瀉、呼吸氣短、脈弱者禁用，在治療開始時，先試用較小劑量，再根據病情適當調整，身體出現不適時應立即進院檢查，防止其他并發癥發生。但本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

綜上所述，牽牛子散聯合托吡酯治療難治性癲癇的長期療效好，對患者認知功能的損害較小，在醫生指導下用藥不會增加不良反應，值得臨床推廣。

[2] 吳立文. 難治性癲癇的診斷和治療[J]. 中華神經科雜志，2002，35(1):55.

[3] Mohanraj R，Norrie J，Stephen LJ，et al.Mortality in adults with newly diagnosed and chronic epilepsy:a retrospective comparative study[J].Lancet Neurol，2006(5):481 -487.

[4] 吳 江. 神經病學[M]. 北京:人民衛生出版社，2005:264.

[5] 周秀榮. 聯合用藥與單藥治療癲癇臨床療效的對比[J]. 沈陽中醫學院學報，2013，35(3):197 -199.

[6] 洪 震，黃茂盛. 癲癇患者的認知功能狀況分析[J]. 臨床神經電生理學雜志，2002(2):88 -90.

[7] Stephen LJ，Kwan P，Brodie MJ.Does the cause of localisation-related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment？ [J] .Epilepsia，2001，42(3):357 -362.

[8] Lee HW，Jung DK，Sub CK，et al.Congitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients:a 1 year followup[J]. Epilepsy Behav，2006，8(4):736 -741.

[9] 朱 權，袁賢瑞，孫之洞. 癲癇的流行病學與社會學分析和我國的研究現狀及對策[J]. 山西醫科大學學報:基礎醫學教育版，2005，7(2):218.

[10] 敖冬梅，魏 群. 牽牛子研究進展[J]. 中國中醫藥信息雜志，2003，10(4):77 -80.