促性腺釋放激素類似物聯合環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡的安全性

林 琦 王慶文 黃倩羽 蔡月明 黃星濤 魏蔚霞▲

1.北京大學深圳醫院風濕免疫科，廣東深圳 518036；2.廣東省深圳市女性重大疾病早期診斷技術重點實驗室，廣東深圳 518036；3.北京大學深圳醫院婦產科，廣東深圳 518036；4.北京大學深圳醫院中醫科，廣東深圳 518036

系統性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以炎性反應和血管異常為主要病理改變的慢性多系統損害的自身免疫性疾病，血清存在包括抗核抗體在內的多種自身抗體，多發于20～40 歲的育齡女性[1]。環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯合糖皮質激素能有效誘導緩解重癥SLE， 并改善其預后，但在CTX 治療SLE 過程中， 年輕女性出現卵巢功能損害進而出現卵巢早衰（premature of ovarian，POF）者占50%以上。 促性腺釋放激素類似物 （gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）作為惡性腫瘤化療前預防性應用保護卵巢功能， 已成為當前的研究熱點，同時應用于SLE 行CTX 治療時的卵巢功能保護、其有效性在國外的臨床研究得到證實[2]。梁柳琴等[3]亦對GnRHa 聯合CTX 治療SLE 的有效性進行了研究，證實GnRHa 可能具有保護卵巢功能作用。 本研究旨在探討GnRHa 聯合CTX 治療SLE 對SLE 病情的影響，以及GnRHa 作為CTX 治療SLE 的卵巢保護劑的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年3 月～2014 年12 月在北京大學深圳醫院（以下簡稱“我院”）風濕免疫科門診部和住院部確診為SLE 的育齡女性24 例， 均符合1997 年美國風濕病學會 （American College of Rheumatology，ACR） 推薦的SLE 分類診斷標準， 且均為首次使用CTX 和糖皮質激素治療。 24 例SLE 患者同時符合以下標準：①年齡＜40 歲；②卵巢功能正常，有規律月經者。排除染色體異常、雙側卵巢切除或子宮切除手術、放療、化療等明顯致病因素。 其中，12 例主觀上有維持卵巢功能要求或有生育要求的SLE 患者，加用Gn-RHa 治療，設為研究組（CTX+GnRHa 組）；其余12 例無卵巢功能保護要求或無生育要求的SLE 患者則僅給予CTX 治療，設為對照組（CTX 組）。 CTX+GnRHa組中SLE 患者合并狼瘡性腎炎7 例，狼瘡性血管炎4例，狼瘡性肺動脈高壓2 例；CTX 組中SLE 患者合并狼瘡性腎炎7 例，狼瘡性血管炎5 例。 上述所有入組對象均為自愿參加本研究并簽署知情同意書，且本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

兩組患者均予大劑量潑尼松1～1.5 mg/（kg·d）起始劑量誘導病情緩解，病情穩定4～6 周后，每1～2 周糖皮質激素按原劑量的10%緩慢減藥， 減至潑尼松0.5 mg/（kg·d）后減藥速度依病情酌情調整；CTX（商品名： 安道生； 規格：0.2 g； 生產商：Baxer Oncology GmbH； 進口藥品注冊證號：H20110407； 產品批號：4B014AA）0.4～0.6 g/次，每1～2 周1 次。定期監測血常規、肝腎功能，每1～2 周1 次，同時定期監測SLE 病情活動的實驗室指標。 當血白細胞計數減少至＜3.5×109或肝功能異常時停用CTX， 待血白細胞計數或肝功恢復正常后再行CTX 治療。 研究組首次使用CTX治療前10～14 d 予GnRHa 治療。 GnRHa 選用注射用醋酸曲普瑞林（商品名：達菲林；規格：3.75 mg；生產商： 法國博福-益普生； 進口藥品注冊證號：H20110290）3.75 mg 皮下注射，每28 天給藥1 次。 同時，兩組患者均予預防骨質疏松治療。 SLE 病情臨床緩解者， 停用CTX 改用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）100 mg/d 或甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）15 mg/周，并根據病情調整AZA 及MTX 用量。

1.3 觀察指標

①SLE 病情評估主要采用狼瘡活動指數（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）評分。②CTX 的累積治療量。③骨密度：應用美國通用電氣（中國）有限公司-醫療系統集團生產的Prodigy直接數字化雙能X 線骨密度儀進行腰椎（L1～L4正位）測定患者的骨密度； ④根據WHO 推薦的T 評分法，以正常女性的骨密度T 值為標準，受試者T 值＞-1 標準差為正常值，-2.5≤T 值≤-1 標準差為骨含量減少，T 值＜-2.5 標準差為骨質疏松。⑤觀察治療后的副作用、圍絕經期癥狀及月經改變。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組SLE 患者的年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較（±s）

表1 兩組患者治療前一般資料比較（±s）

注：CTX：環磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

組別 例數 年齡（歲） 病程（個月）CTX+GnRHa 組CTX 組t 值P 值12 12 27.4±3.5 27.8±4.2 0.210 0.836 23.2±10.5 30.9±10.3 1.086 0.289

2.2 兩組SLE 患者治療前后SLEDAI 評分比較

治療前CTX+GnRHa 組和CTX 組患者SLEDAI評分比較，差異無統計學意義（t=0.640，P=0.529）；兩組治療前后SLEDAI 評分組內比較，差異均有高度統 計 學 意 義（t=23.534、19.187，均P=0.000），提 示SLE 病情緩解，治療有效。 同時，治療后兩組SLEDAI評分比較差異有高度統計學意義 （t=3.425，P=0.002）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后SLEDAI 評分比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后SLEDAI 評分比較（分，±s）

注：SLEDAI：系統性紅斑狼瘡疾病活動指數；CTX：環磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

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2.3 兩組患者CTX 的累積治療量比較

CTX+GnRHa 組與CTX 組的CTX 的累積治療量分別為（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，兩組比較差異無統計學意義（t=0.217，P=0.830）。

2.4 骨密度

治療前CTX+GnRHa 組和CTX 組患者腰椎 （L1～L4正位）骨密度值比較，差異無統計學意義（t=0.087，P=0.931）；兩組治療前后骨密度值比較，差異均無統計學意義（t=0.126、0.175，P=0.901、0.863）；同時，治療后兩組骨密度值比較，差異無統計學意義（t=0.036，P=0.972）。 見表3。

表3 兩組SLE 治療前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比較（g/cm2，±s）

表3 兩組SLE 治療前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比較（g/cm2，±s）

注：CTX：環磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

組別 例數治療前 治療后 t 值 P 值CTX+GnRHa 組CTX 組t 值P 值12 12 1.180±0.150 1.185±0.130 0.087 0.931 1.173±0.120 1.175±0.150 0.036 0.972 0.126 0.175 0.901 0.863

2.5 治療后的副作用、圍絕經期癥狀及月經改變

CTX+GnRHa 組SLE 患者在使用第2 針GnRHa治療后均出現不同程度的閉經，并伴有不同程度的潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀，而停用GnRHa、月經恢復后，上述閉經及低雌激素癥狀等圍絕經期癥狀均緩解、消失。 CTX 組SLE 患者中有7 例出現月經不規則，其中3 例月經淋漓不盡，4 例月經稀發，但均無潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀。

3 討論

SLE 好發于育齡女性，其病理改變主要為炎性反應與血管異常，可累及全身各個器官。 SLE 在青春期前和絕經后的男女發病率分別為1∶3 和1∶2， 而育齡期男女發病比例為1∶7～1∶9。SLE 患者在育齡期發病及病死率較非育齡期女性高4.2 倍，此外，SLE 患者的病情在妊娠期加重，妊娠結束后緩解[4]。這些現象間接提示了雌激素與雄激素在SLE 發病機制中扮演了截然不同的角色。 可見雌激素增加了SLE 發病及病情活動的相對風險。 目前治療重癥SLE，誘導疾病緩解最有效的藥物仍是CTX，尤其是在狼瘡性腎炎和血管炎的患者中，CTX 與糖皮質激素聯合治療能有效地誘導疾病緩解，阻止和逆轉病變的發展，改善遠期預后[5]。

CTX 作為氮芥類烷化劑，是非特異性細胞周期毒性藥物，對G2期作用更強，其免疫抑制作用機制主要為：①降低T、B 淋巴細胞絕對數目。 ②B 淋巴細胞被選擇性抑制、免疫球蛋白產生減少，長期使用可能導致低球蛋白血癥。③淋巴母細胞經刺激后向母細胞轉化被抑制。④對新抗原的抗體反應被抑制。CTX 常見的毒副作用為生殖毒性，其性腺抑制與其累積劑量相關[6]。 據文獻報道[7-9]，SLE 患者接受CTX 治療后，半數以上患者出現POF，其中30 歲以上者為100%，20～30歲者為50%，20 歲以下者為13%。 因此有必要在使用CTX 治療SLE 時保護年輕女性的卵巢功能?；熤新殉补δ鼙Ｗo的藥物研究主要集中在GnRHa 的應用，達菲林為其中一種藥物。 GnRHa 是人工合成的促性腺激素釋放激素類似物，持續應用后可全部占滿和耗盡垂體受體、即垂體GnRH 受體脫敏，使卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平下降，卵巢血供減少處于相對靜止狀態，而致卵巢性激素水平降至近乎圍絕經期水平，使卵泡的有絲分裂受限而實現的，不影響原始卵泡繼續正常發育。 而停用GnRHa 后卵巢性激素水平恢復是可逆的。 同時，GnRHa 首次給藥存在“點火”作用時期，因其刺激FSH 和LH 短暫升高及反跳而使卵泡處于短暫活躍期， 故建議在CTX 治療前10～14 d使用GnRHa。

Henes 等[10]提出指導SLE 患者進行卵巢保護時應警惕SLE 疾病相關的特異性風險，而GnRHa 是一種安全、有效的選擇。GnRHa 可以減輕CTX 引起的卵巢損害[11]。 目前，大量動物實驗均已證實使用CTX 的同時聯合應用GnRHa 可保護卵巢功能[12-13]，且這一研究已在國內外的惡性腫瘤、自身免疫性疾病，如SLE患者的臨床研究中得到證實[14]，但CTX 聯合GnRHa治療SLE 的安全性研究卻鮮有報道。 本研究將CTX+GnRHa 組患者與CTX 組患者進行了病例對照研究，兩組患者在年齡、病程、治療前SLEDAI 評分及骨密度均是匹配的。 兩組患者治療后臨床癥狀消失，且組內治療前后SLEDAI 評分比較差異均有高度統計學意義（均P ＜0.01），提示治療有效。在CTX+GnRHa 組中，CTX 聯合GnRHa 治療能有效誘導SLE 病情緩解，且GnRHa 并未影響CTX 治療SLE 的效果。同時，CTX+GnRHa 組與CTX 組治療后SLEDAI 評分比較差異有高度統計學意義 （t=3.425，P=0.002）， 提示CTX+GnRHa 組在誘導SLE 病情緩解方面似乎較CTX 組明顯的可能。 但因本研究樣本量小，GnRHa 雖無明顯負面影響CTX 治療SLE 的效果， 而在聯合CTX 治療過程中是否對SLE 病情具備強化誘導緩解的作用，仍亟待大規模的臨床研究印證。

CTX+GnRHa 組與CTX 組各自CTX 的累積治療量分別為（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，兩組比較差異無統計學意義（t=0.217，P=0.830），提示CTX 聯合GnRHa 在治療SLE 過程中不需額外增加CTX 的用量， 即Gn-RHa 的使用對SLE 病情無明顯負面影響。 目前已知長期使用GnRHa 可導致女性體內低雌激素狀態而存在繼發骨質疏松可能[15]，本研究中的12 例CTX+Gn-RHa 組SLE 女性患者接受GnRHa 治療的療程為3～9個月，并通過雙能X 線骨密度儀測量CTX+GnRHa 組和CTX 組兩組SLE 患者治療前后的腰椎 （L1～L4正位）骨密度值，且同組治療前后的腰椎（L1～L4正位）骨密度值比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05），提示GnRHa 使用期間的低雌激素狀態并未增加骨質疏松發生的風險；與此同時，在治療期間給予預防骨質疏松處理亦是積極有效和必要的。 CTX+GnRHa 組主要的副作用包括不同程度的潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀，以及一過性閉經，而停用GnRHa、月經恢復后，上述癥狀緩解、消失，12 例患者均能耐受，無停藥病例。 相較于CTX 組SLE 患者有7 例出現月經不規則，其中3 例月經淋漓不盡，4 例月經稀發，但均無潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀。本研究結果提示，GnRHa 可能保護了CTX 治療SLE 中患者現有的卵巢功能。

綜上所述， 本研究結果初步顯示GnRHa 聯合CTX 治療SLE 對SLE 病情無明顯負面影響，GnRHa可能保護了CTX 治療SLE 中患者現有的卵巢功能，而GnRHa 作為CTX 治療SLE 的卵巢保護劑的安全性和有效性仍然在臨床隨訪和總結中。由于本研究樣本量小，GnRHa 聯合CTX 治療SLE 的安全性和有效性仍需大規模臨床研究進一步論證。

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