吸入性糖皮質激素對穩定期慢性阻塞性肺疾病治療效果的Meta分析

楊巧玉 聶漢祥 何 青

武漢大學人民醫院呼吸內科，湖北武漢 430060

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續氣流受限為特征的可預防、可治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與肺組織和氣道對有毒有害顆粒異常慢性炎性反應相關[1]。COPD 患病率高、病死率高，造成巨大的社會負擔。 近年來COPD 患者的發病率和病死率顯著上升，盡管抗感染、擴張支氣管等綜合治療對COPD 患者急性發作有一定的作用，但仍不能有效阻止其進展和復發。 延緩癥狀、提高生命質量是COPD 穩定期的治療目標[2]。盡管糖皮質激素具有廣泛的抗感染作用，但長期服用副作用較多。 研究表明，COPD 急性加重期患者應用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids）能夠促進癥狀緩解和肺功能恢復，但是目前應用吸入性糖皮質激素治療穩定期COPD 患者仍存在著爭議[3]。 本系統評價旨在評價吸入性糖皮質激素對穩定期COPD 患者生命質量及肺功能改善情況，為吸入性糖皮質激素治療穩定期患者的臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻（CBM）、萬方（Wanfang）數據庫。查找吸入性糖皮質激素治療和常規治療方法治療穩定期COPD 的隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2014 年10 月。 外文數據庫檢索關鍵詞為：“stable chronic obstructive pulmonary disease”、“inhaled corticosteroids”。中文數據庫檢索關鍵詞為：“慢性阻塞性肺疾病穩定期/慢阻肺穩定期”、“吸入性糖皮質激素”。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究類型 納入所有比較安慰劑組或者常規治療組與吸入性糖皮質激素或者常規治療加上吸入性糖皮質激素組的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。1.2.2 納入標準 ①符合美國胸科學會（ATS）關于COPD 的診斷標準[4]或我國2002、2007 年中華醫學會呼吸分會關于COPD 的診斷標準[5-6]；②均處于疾病的穩定期；②無長期使用吸入性糖皮質激素史；③經治療后病情穩定1 個月以上；④可以正確使用吸入裝置；⑤能夠配合治療；⑥無使用糖皮質激素史。

1.2.3 排除標準 ①支氣管哮喘；②活動性結核者；③支氣管擴張者；④消化性潰瘍活動期者；⑤1 個月內有使用糖皮質激素史者；⑥精神病癥狀未控制者；⑦嚴重高血壓病[收縮壓/舒張壓＞180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]者；⑧糖尿病患者血糖不穩定者（血糖＞8 mmol/L）；⑨其他全身性疾病嚴重危害生命者。

1.2.4 干預措施 實驗組和對照組均采用包括氧療、祛痰與按需吸入沙丁胺醇等常規治療措施。實驗組在此基礎上加上吸入性糖皮質激素。

1.2.5 測量指標 兩組均于治療前后進行肺功能第1秒用力呼氣量（FEV1）測定，呼吸困難評分、6 min 步行距離（6-MWD）、生命質量評價，并記錄治療過程中急性加重次數。

1.3 文獻質量評價

偏倚風險評估由2 名評價員按照根據Cochrane系統評價員手冊[7]偏倚風險評估標準獨立評估納入的隨機對照研究（RCT），如遇爭議，則討論解決。 從以下方面進行評價：①隨機分配方案的產生；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結果數據的完整性；⑤無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。

1.4 資料提取

閱讀全文后由2 位評價員獨立進行資料提取，若遇爭議則由第3 位評價員介入進行討論。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括文獻題目、作者、發表時間、發表雜志等；②實驗組與對照組情況，包括納入例數、年齡、性別比率、隨訪時間、干預措施等；③結局指標，包括肺功能，呼吸困難評分、6-MWD、生命質量評價及急性加重次數。在涉及含有多組研究的RCT 時，提取符合條件的實驗組與對照組。 對于納入研究數據單位不同者，將其換算成相同的單位。 如將天數換算成周數。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.2 軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區間（95%CI）為效應分析統計量，計量資料采用加權均數差（MD）或者標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。 通過χ2檢驗和I2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若P ≥0.1，I2≤50%，提示研究結果之間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P ＜0.1，I2＞50%，說明研究結果存在異質性，首先分析異質性來源，如果無法找到明顯異質性來源時，則采用隨機效應模型；若存在明顯異質性，不能進行Meta 分析，則僅用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻179 篇，經閱讀文題和（或）摘要后剔除不合格、重復發表及數據不全文獻。 最終納入8 項RCT[8-15]，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的8 篇文獻中，8 篇文獻對呼吸困難、肺功能進行了研究，有6 篇文獻對生命質量評分、6-MWD進行了研究，5 篇文獻研究了急性加重患者人均門診及住院次數，2 篇文獻報道了急性加重患者住院人數見表1。根據Cochrane Reviewer's Handbook 質量評價標準對RCT 進行質量評價并分級見表2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 穩定期COPD 患者使用吸入性糖皮質激素與常規治療對肺功能FEV1的影響 納入8 篇文獻， 研究對象均為穩定期COPD 患者，其中實驗組接受糖皮質激素治療，共計426 例，對照組接受常規治療，共計418 例。 治療后分別測定肺功能FEV1。 研究各組間有異質性（P ＜0.00001，I2=82%），應用隨機效應模型進行合并分析，SMD=0.83，95%CI:0.49～1.16， 提示接受吸入性糖皮質激素治療的患者FEV1高于接受常規治療患者，見圖2。 本次研究說明實驗組的FEV1值均大于對照組。 經Z檢驗，總體效應檢驗差異有統計學意義（P ＜0.00001），說明吸入性糖皮質激素對COPD肺功能FEV1有明顯改善作用。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3.2 使用吸入性糖皮質激素與常規治療的呼吸困難分級評分比較 呼吸困難分級：采用英國醫學研究委員會呼吸困難量表評價[16]，呼吸困難程度越重，評分越高；8 項臨床研究的異質性檢驗中，I2=95%，P ＜0.00001，故采用隨機效應模型，合并WMD=-2.34，95%CI:-3.15～-1.53，其臨床意義為實驗組的呼吸困難評分的均數小于對照組，見圖3。 經Z 檢驗，總體效應檢驗差異有統計學意義(P ＜0.00001)，說明吸入性糖皮質激素與常規治療比較，呼吸困難評分低，呼吸困難程度輕。

圖4 兩組患者6 min 行走距離改善情況比較

2.3.3 使用吸入性糖皮質激素與常規治療的6-MWD 評分比較6-MWD 即患者休息15 min 后盡力快速步行，記錄6 min 所能步行的距離。 6 項臨床研究的異質性，I2=0%，P = 0.72，故采用固定效應模型，見圖4。 合并SMD=0.33， 95%CI：0.17～0.49。經Z 檢驗，總體效應檢驗差異有統計學意義（P ＜0.00001）。說明吸入性糖皮質激素能顯著增加穩定期COPD 患者6-MWD。2.3.4 使用吸入性糖皮質激素與常規治療的生命質量評分比較 生命質量評分采用蔡映云[17]制訂的生命質量評分表，采用問卷調查的方式進行評定。分值越大，評分越高，生命質量越差。6 項臨床研究的異質性，I2=77%，P ＜0.0006，故采用隨機效應模型，見圖5。 合并WMD=-1.89，95%CI：（-2.3～-1.48）。經Z 檢驗，總體效應檢驗差異有統計學意義（P ＜0.00001）。說明使用吸入性糖皮質激素與常規治療比較， 生命質量評分低，生命質量好。

圖5 兩組患者生命質量評分比較

2.3.5 使用吸入性糖皮質激素與常規治療的急性加重評分比較 急性加重標準指氣促、咳嗽、咳痰加重1 周或以上，需對常規用藥加以調整，記錄療程中急性加重患者的門診及住院次數。 5 項研究統計了人均門診及住院次數，另有2 項報道了急性加重人數，均顯示使用吸入性糖皮質激素能夠減少患者急性加重次數。

2.4 發表偏倚的控制

采用Review Manager 對肺功能FEV1（圖6）、呼吸困難分級評分（圖7）、6-MWD（圖8）、生命質量評分（圖9）分析繪制漏斗圖，漏斗圖存在有一定的不對稱性，然而研究總體均處于95%CI 線之間，提示存在發表偏倚的可能性，可能與文獻納入質量有關。

圖6 肺功能第一秒用力呼氣容積的漏斗圖

圖7 呼吸困難分級評分的漏斗圖

圖8 6 min 行走距離評分的漏斗圖

3 討論

圖9 生命質量評分的漏斗圖

COPD 是以氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥為特征，可引起肺泡巨噬細胞、中性粒細胞及T 淋巴細胞的增加，同時部分患者可伴嗜酸粒細胞增多。 流行病學研究顯示，目前COPD 居全球死亡原因的第4 位，預計到2020 年COPD 將占據世界疾病經濟負擔的第5 位，嚴重影響患者的勞動力和生命質量，已逐漸成為影響人類健康的重要公共衛生問題[18]。 常規祛痰、氧療以及吸入沙丁胺醇等治療已不能滿足患者的需求，具有強大的抗感染作用的糖皮質激素在COPD 治療中發揮著重要作用。其主要的抗感染機制包括抑制細胞膜磷脂釋放花生四烯酸，從而使炎癥介質白三烯及前列腺素合成減少，抑制炎癥細胞的活化和遷移，減少細胞因子的生成，同時增加氣道平滑肌對β2受體激動劑的反應性，預防氣道重塑[19]，使血管滲出減少，水腫減輕，進而使急性炎癥和氣道阻塞減輕。吸入性的糖皮質激素可以通過易化擴散的方式進入炎癥細胞內并與相應受體結合而發揮作用，從而減輕COPD 的癥狀，緩解惡化，而無使用全身性皮質激素的不良反應。吸入性糖皮質激素可促進COPD 阻塞性氣流流速的恢復，改善呼吸困難等臨床癥狀，緩解肺功能障礙，并降低多種炎癥因子的水平。本次Meta 分析從患者肺功能FEV1、呼吸困難評分、6-MWD、生命質量及急性加重次數方面分析吸入性糖皮質激素對穩定期COPD 患者的影響，研究半年的結果顯示吸入性糖皮質激素能明顯改善肺功能，減輕癥狀，提高生命質量，減少急性加重期次數。 相對于口服或者全身用藥，吸入性糖皮質激素副作用小，效果明顯，糖皮質激素在肺內產生有效的抗感染作用，使COPD 患者癥狀減輕，緩解惡化。 故可以認為吸入性糖皮質激素治療穩定期COPD 是值得推薦的。

本研究仍有以下一些局限：①剔除了中英文文獻以外其他文獻，灰色文獻也未納入，所以未能全面地統計所有數據。 ②納入的多數RCT 未報告具體的隨機方法，納入研究總體質量不高。 ③部分指標存在發表偏倚，可能一定程度上影響結果論證的強度。 ④數據收集方法不一，加之患者配合程度、身體素質等多種因素均會對臨床療效產生影響。

綜上所述，吸入性糖皮質激素能夠改善穩定期COPD 肺功能及生命質量，但是受納入研究質量和數量限制，尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證該結論。 更加全面地選擇結局指標，納入對糖皮質激素使用時間及劑量、不良反應、細菌耐藥情況等的觀察，為糖皮質激素的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價吸入性糖皮質激素穩定期對COPD 患者的臨床療效。

[1] Soriano JB，Lamprecht B. Chronic obstructive pulmonary disease：a worldwide problem[J].Med Clin North Am，2012，96（4）：671-680.

[2] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）[J].中華醫學前沿雜志，2014，6（2）：67-80.

[3] The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triam cinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease [J]. N Engl J Med，2000，343（26）：1902-1909.

[4] Celli BR，MacNee W，Agusti A，et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD：a summary of the ATS/ERS position paper [J]. Eru Respir J，2004，23（6）：932-946.

[5] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結核和呼吸雜志，2002，25（8）：453-460.

[6] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007 年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[7] Higgins JP，Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）[EB/OL]. [2012-06-05]. http：//www.cochrane-handbook.org.

[8] 林少芳，曹鷹，杜海燕.吸入糖皮質激素治療穩定期COPD療效觀察[J].臨床肺科雜志，2009，14（6）：778-779.

[9] 蔡顯斌，田明慶.吸入型糖皮質激素治療COPD 療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2010，19（34）：4420-4421.

[10] 韋雁萍.吸入糖皮質激素治療穩定期慢性阻塞性肺疾病療效觀察[J].臨床與實踐，2013，10（19）：46-47.

[11] 宋立華.吸入糖皮質激素治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效觀察[J].中國保健營養，2012，22（9）：3054.

[12] 袁振.吸入糖皮質激素治療COPD 的療效分析[J].中國醫藥指南，2012，10（28）：23-25.

[13] 劉鵬珍，喬麗霞，姚翠玲.吸入糖皮質激素治療穩定期COPD 的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2010，15（4）：537-538.

[14] 吳軼熊，黃柏芳，鄭桂林.吸入糖皮質激素治療穩定期COPD 臨床觀察[J].第四大學軍醫報，2008，29（20）：1857.

[15] 劉凱，何深文.吸入糖皮質激素治療穩定期COPD 療效觀察[J].中國社區醫學，2011，13（13）：93-94.

[16] 王宋平.慢性阻塞性肺疾病的發病機制[J].臨床肺科雜志，2005，10（4）：521-526.

[17] 蔡映云，李倬哲，方宗君.慢性阻塞性肺疾病患者生存質量評估[J].中華全科醫師雜志，2004，3（4）：225-227.

[18] Lofdahl CG，Ericsson A，Svensson K，et al. Cost effectiveness of budesonide /formoterol in a single inhaler for COPD compared with each monocom-ponent used alone[J].Pharmaeoeeonomics，2005，23（4）：365-375.

[19] Pelaia G，Vatrella A，Cuda G，et al.Molecular mechanisms of costeroid actions in chronic inflammatory airway diseases [J]. Life Sei，2003，72（14）：1549-1561.