出血性卒中的腦血流自動調節研究進展

馬虹印，邢英琦，楊弋

腦血流自動調節（cerebral autoregulation，CA）是指當動脈血壓（arterial blood pressure，ABP）或腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）在一定范圍內波動時，腦阻力血管通過收縮和舒張來維持腦血流量（cerebral blood flow，CBF）相對恒定的能力[1]，此概念由Lassen在1959年正式提出。CA可分為靜態調節和動態調節兩部分[2]。

靜態腦血流自動調節（static cerebral autoregulation，sCA）主要指動脈血壓緩慢變化前后腦血流量的改變[2]，一般通過藥物誘導血壓變化來實現，可以通過單光子發射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發射計算機斷層成像（positron emission computed tomography，PET）、CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）等手段直接測量腦血流量的改變。該方法可簡單、直觀地評價CA能力，但缺乏關于CA的動態信息。

動態腦血流自動調節（dynamic cerebral autoregulation，dCA）反映的是在血壓波動的瞬間腦血流量的瞬時變化[3-5]。由于腦血流量的實時監測較難實現，臨床上通常用其他指標來代替腦血流量，如利用經顱多普勒超聲（transcranial Doppler ultrasound，TCD）測定的血流速度，近紅外光譜技術（nearinfrared spectroscopy，NIRS）測定腦組織氧合等。dCA的監測具有安全性、無創性及連續性等優點，對于動脈狹窄、缺血性卒中、SAH等多種疾病都有重要臨床意義。

目前監測dCA的方法大致分為兩類，即外界刺激血壓改變法和血壓自然波動法[5]。外界刺激血壓改變法通常使用下肢袖帶、體位改變、Valsalva動作等人為誘發血壓波動，將記錄的腦血流速度（或其他可以替代腦血流量的指標）的動態變化用一系列計算公式進行量化。血壓自然波動法是采集靜息狀態下一段連續時間內血壓和腦血流速度的自發波動數據來計算腦血流調節的相關參數[5]。出血性卒中患者通常不能耐受上述外界刺激改變血壓，因此通過連續血壓監護儀實時記錄血壓、TCD同步記錄腦血流速度，采用多種信號處理技術及數學建模方法對CA功能進行定量計算，是目前評估出血性卒中較常用的手段。兩種方法各有優缺點，但都是為了量化腦血流量與動脈血壓（或腦灌注壓）的關系，從而實時地判斷疾病狀態下的調節能力。

1 腦出血的腦血流自動調節

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原發性非外傷性腦實質內出血，在世界范圍內其發病率占全部卒中的10%～15%[6]。其中慢性高血壓是ICH主要病因，而高血壓本身即可影響CA能力[7]，因此在該人群中血壓的急劇下降可能會增加腦灌注不足的風險。ICH后急性期降壓治療一直備受爭議[8-10]，積極降壓可以減少血腫的擴大，但急性期過度降低血壓可能導致腦血流量的減少，尤其是血腫周圍組織可能對血壓的降低更為敏感，將導致腦組織的繼發損傷并影響預后。

ICH sCA的相關研究主要用來評價急性期降壓后血腫周圍甚至全腦血流量是否發生改變。最初，Noriyuki等[11]選取68例高血壓ICH患者在急性期（1周內）通過藥物誘導將平均動脈壓降低20%以上，通過SPECT監測腦血流量的變化，發現降壓后平均腦血流量下降。其后，Powers等[12]利用PET研究14例發病6～22 h的急性ICH患者，藥物降壓后全腦及血腫周圍腦血流量的改變，結果顯示受試者平均動脈壓下降15%對全腦血流量及血腫周圍腦血流量均無明顯改變。隨后Gould等[13]在ICH急性期降壓的臨床試驗（Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial，ICH ADAPT）中，通過CTP同樣證實了ICH急性期血壓降低前后［降壓前（168±21）mmHg，降壓后（141±19）mmHg；P＜0.0001］腦血流量保持穩定，線性回歸分析表明收縮壓的改變與血腫周圍相對腦血流量無關。由于上述研究采用的方法、啟動降壓的時間及降壓力度各異，同時sCA也隨著疾病時程變化而變化，因此得出的結論不盡相同。但通過Powers及Gould的研究仍可提示，ICH急性期在一定范圍內降壓，sCA能力可能保留。

dCA通過非侵入性手段實時監測患者自動調節能力的變化，因此在評估CA方面有其獨特優勢。Reinhard等[14]探究了ICH急性期的dCA時程變化及其與臨床因素及預后的關系。該研究通過TCD和血壓監護儀連續地同步記錄雙側大腦中動脈流速和動脈血壓的波動，分別在發病第1、3、5天對26例ICH患者急性期自動調節能力進行評估，并對性別和年齡相匹配的23名健康成年人以同樣的方法進行監測作為對照組。結果發現dCA參數相關系數Mx（反映血壓與腦血流量的線性關系）在ICH急性期的各個時間點均與健康對照組相比差異無顯著性，但隨時程變化，個體患者在3～5 d可出現出血同側調節能力下降，且調節能力的下降與臨床意識狀態較差、腦室內出血、腦灌注壓較低等因素相關。經多變量回歸分析得出，發病第5天同側Mx較高是90 d預后不良的重要預測因子。這表明ICH的dCA在發病早期可保留，但是個體患者可在發病數天后出現出血同側的調節能力下降，與多種臨床因素如格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分低、腦室內出血、腦灌注壓低等及預后不良相關。Nakagawa等[15]通過傳遞函數（transfer function analysis，TFA）模型評估幕上ICH早期（72 h內）的dCA變化，結果表明ICH組血管阻力指數（平均動脈壓力與平均腦血流速度之比）和增益（反映CA的阻尼特性）均顯著高于健康對照組，從而認為在ICH早期調節能力可能受損。Maximilian等[16]通過對急性期ICH患者應用傳遞函數的方法計算調節參數（相位和增益）來評估dCA在急性期的時程變化及其與臨床因素的關系，該研究發現，急性期各時程（第1、3、5天）出血同側和對側半球的相位均與正常對照組比較差異無顯著性；增益則始終較高，但是與預后和臨床因素無顯著相關性。發病第1天，出血同側相位較低與低血壓和出血量較大相關。在整個時程中，相位較低與格拉斯哥昏迷量表得分較低相關。多變量分析表明，發病第5天出血同側的低相位與預后不良相關，因此，該研究認為ICH急性期的dCA時程變化通常不顯著，但是個體患者的低相位與出血量大、低血壓和預后不良相關。dCA的阻尼特性在ICH急性期廣泛受損，但是與臨床因素和預后不相關。值得注意的是，ICH患者大多數都存在高血壓病史，而由于長期高血壓導致的一系列小血管結構及內皮細胞改變即可影響調節能力[7]，由于上述研究均未能采集受試者發病前自動調節能力的信息，因此暫不能確定dCA改變與ICH之間的因果關系。

2 蛛網膜下腔出血的腦血流自動調節

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）約占全部卒中形式的3%[6]，其中囊狀動脈瘤破裂為主要病因，約占85%[17]。血管痙攣被認為是SAH后遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）的重要原因[18]，然而近年研究發現有效地改善血管痙攣并沒有減少DCI的發生[19]，因此對血管痙攣為DCI重要原因提出質疑。目前，學者們認為DCI是包括早期腦損傷的直接作用、微血管痙攣、微栓子、微血栓阻塞血管、皮層傳播去極化等多因素共同參與的[20]，CA受損也可能是導致DCI的病理生理學機制之一，但是目前仍不清楚上述這些因素是CA的結果或是另外獨立的機制[20-21]。

SAH患者在起病后一段時間內可能發生血管痙攣，但若CA正常，可對痙攣的血管有一定代償作用，以保證正常的腦灌注，從而避免腦組織缺血事件的發生。Soehle等[22]對發生血管痙攣的SAH患者進行連續的CA評估，發現發生血管痙攣時CA受損，且血管痙攣側的調節受損較對側差異具有顯著性。Budohoski等[23]選取98例動脈瘤性SAH的患者，分別評估了他們未發生DCI時和發生DCI后的調節能力，結果發現發生DCI的患者可出現DCI同側的血流自動調節障礙，而在預后較差的患者中雙側調節能力下降則更為常見。Schmieder等[24]對行顱內動脈瘤手術的SAH患者在術中進行dCA監測，比較破裂和未破裂動脈瘤患者dCA的差異，結果得出調節指數（autoregulatory index，ARI）在伴有SAH患者較不伴有SAH患者顯著降低，且ARI與SAH患者的疾病嚴重程度相關，該研究認為對SAH患者有必要進行CA監測。最近，Otite等[25]指出dCA參數可作為SAH患者客觀評價指標，對發病后易發生血管痙攣和DCI的高風險人群進行識別及預測。研究選取了經數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）證實發生血管痙攣和經CT證實發生DCI的SAH患者，應用傳遞函數的方法探究SAH患者中dCA與DCI和血管痙攣的關系。結果發現發生血管痙攣和發生DCI的患者較均未發生血管痙攣和DCI的SAH患者動態腦血流調節有顯著下降，但發生血管痙攣的患者主要體現在增益（反映腦血流的阻尼特性）的改變，發生DCI患者則主要體現在相位（反映腦血流的速度特性）的改變。進一步利用決策樹模型來預測血管痙攣和DCI的最佳分界點，將傳遞函數增益＞0.98和相位差＜12.5分別用來預測血管痙攣和DCI。由此看來，CA受損是SAH的病理生理機制之一，與DCI和血管痙攣關系密切，且與疾病輕重程度密切相關，CA監測已逐漸成為重癥SAH患者管理中不可或缺的一部分。

一般通過無創監測外周動脈血壓的波動來代替腦灌注壓的波動進行CA研究，但在一些重癥SAH患者中，易出現顱內壓的急劇升高，采用完全有創手段直接監測顱內壓、腦灌注壓來計算CA更為精確。2007年Jaeger等[26-27]在重癥SAH患者中利用有創監測的顱內壓、腦灌注壓、腦組織氧合（brain tissue oxygen，PtiO2）等數據提出采用腦組織氧合壓力反應性指數（index of PtiO2pressure reactivity，ORx）表示調節能力。ORx是腦灌注壓和PtiO2之間的動態相關系數，其值越接近于1則表示調節受損。該研究還發現發生DCI的患者中調節能力有顯著受損，且多元回歸分析表明，ORx對于SAH患者DCI的發生與否有一定預測作用。2012年Jaeger等[27]利用上述相同方法進一步探究重癥SAH患者ORx與臨床預后的關系，將格拉斯哥結局量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）評分4～5分和1～3分分別代表預后良好和不良，利用多元回歸分析模型發現調節參數ORx和年齡為預后的獨立預測因子，證實了對重癥SAH患者行CA監測在評估預后方面的重要性。

利用TCD持續監測腦血流速度計算出的CA指標在評價CA方面較為肯定，但進行長時間監測較為困難。NIRS可以無創、連續地評價腦組織氧合狀態，成為替代腦血流量監測的又一方法。它的原理是以含氧血紅蛋白（HbO2）為示蹤劑，利用近紅外血氧監測儀及相應的信號實時處理軟件，對含氧血紅蛋白的濃度變化進行監測及處理，從而實現對大腦血流量的監測[28]，近年NIRS在評價CA中有越來越廣泛的應用。Zweifel等[29]在SAH患者中利用NIRS和傳統的TCD方法進行CA研究，分別將兩種方法計算出的調節能力參數進行了比較，發現兩種方法得出的調節能力參數有很強的相關性，提示在SAH患者中運用NIRS持續監測CA的可行性。Budohoski等[29-30]選擇了發病5 d之內的SAH患者分別利用包含NIRS和TCD兩種監測技術的自發血壓波動法及短暫充血反應試驗評估CA，比較各方法得出的調節參數之間的相關性及對DCI的預測作用，結果證實3個調節參數之間存在相關性，聯合應用3個參數來預測DCI的特異性為100%，提示在對SAH患者行CA監測時，多模式的監測手段對預測DCI有很大幫助。

臨床隨機對照試驗表明SAH后急性期應用普伐他汀[31-33]或促紅細胞生成素[34]可改善CA狀態，均能減少調節受損的持續時間，并顯著減少DCI的發生率。這些臨床研究是首次以改善血管調節能力為終點事件的藥物研究，如果未來有足夠的證據證明他汀類藥物能夠通過改善CA而改善患者的遠期預后，那么必定會成為SAH臨床治療的一個巨大突破。

3 腦血流自動調節與最佳腦灌注壓

腦灌注壓的維持在出血性卒中中至關重要。當腦灌注壓波動時，正常的CA可保持腦血流量的穩定。由此，一些學者認為維持腦灌注壓在一定的范圍內，可保證CA功能處于最佳狀態，并將腦血流調節功能最佳時的腦灌注壓定義為最佳腦灌注壓（optimal cerebral perfusion pressure，CPPopt）[35-36]。因此對于重癥患者，可通過實時監測和管理腦灌注壓來優化CA功能，從而改善患者的臨床預后，上述理論最先用于腦創傷患者的研究中[35-36]。對于ICH患者血壓控制的范圍目前仍無定論，2010年美國心臟協會關于ICH的指南建議：根據患者CA能力，將腦灌注壓維持在50～70 mmHg[37]，但此數據是基于腦創傷患者的研究數據。Jennifer等[38-39]發現在重癥ICH患者中腦灌注壓越接近CPPopt的患者，其死亡風險越低，該研究中受試者CPPopt的中位數在83 mmHg，顯著高于指南推薦的水平。Bijlenga等[40]的研究同樣表明早期維持灌注壓在CPPopt水平可提高重癥SAH患者的存活率。目前對于CA指導下的CPPopt研究均為小樣本，能否通過對個體患者腦灌注壓的管理而改善患者的臨床預后仍需進一步研究。

CA在出血性卒中的發生、發展及預后中扮演著重要角色。在臨床工作中，醫生們希望通過實時了解每個患者的CA能力并將其運用到患者的個體化治療中，以求得到最好的治療方案。隨著對出血性卒中自動調節研究的深入，CA評估有望為臨床提供更多有價值的信息。

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【點睛】

本文主要介紹了出血性卒中發生后腦血流自動調節狀態及其臨床應用價值。