散發性腦淀粉樣血管病的危險因素及治療方法的研究進展

曾凡，王延江

腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是指淀粉樣蛋白在軟腦膜和腦皮質血管，尤其是腦小動脈和毛細血管內沉積為特征的一種腦血管病變[1]。CAA分為遺傳性和散發性兩種類型，病理機制涉及包括β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、胱抑素C、朊蛋白、ABri/ADan蛋白、甲狀腺素運載蛋白（transthyretin）、凝溶膠蛋白（gelsolin）和免疫球蛋白輕鏈淀粉樣蛋白在內的多種不同類型的淀粉樣蛋白[2]。其中散發性CAA主要與Aβ相關，是最常見的CAA類型；其他類型淀粉樣蛋白的編碼基因突變可導致遺傳性CAA。散發性CAA是一種老年人中常見的顱內微血管病，80%以上的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者和30%年齡大于60歲的非癡呆老年人均存在散發性CAA[3-4]。目前尚無有效的CAA防治方法。本文主要探討散發性CAA危險因素及防治方法的相關研究進展。

1 腦內產生CAA及相關病變的主要機制

腦內的Aβ主要包括Aβ40和Aβ42，主要由神經元和腦內其他細胞產生，具有神經毒性，沉積在腦內胞外間隙和血管壁，損害神經元和血管壁。腦內Aβ的水平取決于產生和清除之間的平衡，Aβ清除機制在老齡化等病理條件下均受到不同程度的影響，導致Aβ清除障礙而沉積于腦內[5-6]。Aβ42更容易相互聚集，沉積在腦實質內形成老年斑；而Aβ40不易聚集，往往在通過毛細血管基底膜和腦內動脈壁中膜時沉積在血管壁，從而導致CAA形成。

腦內存在CAA表現時不一定會引起CAA相關病變（CAA-related disorders），因為后者產生的機制除了淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁以外，還包括繼發性血管損傷（如破裂、阻塞、炎癥、氧化應激損傷等）這一關鍵過程。在正常老年人腦中存在的輕度CAA可不表現任何癥狀，這種淀粉樣蛋白沉淀通常被視為老齡化的一種特征表現。而中重度的CAA，即已產生繼發性血管損傷時則可導致腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、認知功能下降、腦白質病變、短暫局灶性神經系統表現等CAA相關病變。

2 CAA及相關病變的危險因素

CAA及相關病變的危險因素可分為遺傳和非遺傳因素兩大類。研究表明ApoE基因同時是散發性CAA和AD的重要遺傳危險因素，其中ε4等位基因同腦梗死相關，ε2等位基因則與CAA相關ICH和血腫擴大相關[7-8]；同時ε2/ε4基因型還會增加ICH早期復發的風險[9]。在顱腦外傷的患者中ε4等位基因攜帶者更易發生CAA[10]，提示遺傳和環境因素相互作用可能影響CAA的發展。除了ApoE基因外，轉化生長因子β1、早老蛋白1、α1-抗糜蛋白酶、腦啡肽酶、低密度脂蛋白受體相關蛋白、血管緊張素轉化酶、補體受體1等蛋白的編碼基因多態性都可能是CAA的遺傳危險因素[2]。這些遺傳因素在CAA發病機制中所發揮的生物學功能還有待進一步研究。

除了年齡增長和AD兩大公認的危險因素外[11]，一些可干預的非遺傳因素也可能促使CAA相關病變發生，主要包括高血壓病和溶栓、抗凝或抗血小板藥物的使用。研究表明降壓治療能夠減少CAA相關ICH發生的風險[12]，同時尸檢確診CAA且存在ICH患者的高血壓病患病率明顯高于有CAA但未發生ICH的患者[13]，提示高血壓病是造成CAA患者發生ICH的重要影響因素。高血壓可能通過影響CAA相關血管病變（CAA-associated vasculopathies），尤其是引起纖維素樣壞死促使ICH的發生和發展[2]。研究顯示CAA是接受溶栓治療的急性心肌梗死、肺栓塞、缺血性卒中患者或口服華法林人群發生ICH的危險因素[14]。阿司匹林等抗血小板藥物的使用也與CAA相關腦葉微出血相關[15]。系統回顧發現在AD患者中未使用阿司匹林者均未發生ICH，而使用阿司匹林的患者有3.2%發生了ICH。由于AD腦內大多同時存在CAA，因此研究者推測使用阿司匹林可能會增加CAA相關ICH的發生風險[16]。

3 CAA治療方法研究進展

CAA相關病變的發生主要包括淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁以及繼發血管損傷兩個重要過程。如何防止腦血管內Aβ沉積是CAA預防和治療的第一步[2]。研究表明抗Aβ免疫治療和一些天然多酚類物質有望通過減少Aβ產生、抑制Aβ沉積或促進Aβ清除，防止腦血管內的Aβ沉積。

3.1 免疫治療 根據前期AD免疫治療經驗，為防止CAA中淀粉樣蛋白沉積目前研究最多的仍是抗Aβ免疫治療。免疫治療是通過采用Aβ疫苗接種產生抗Aβ抗體（主動免疫治療），或直接使用抗Aβ抗體（被動免疫治療）抑制Aβ沉積、促進Aβ沉積的清除，從而實現防治CAA的作用。前期研究結果表明抗Aβ抗體在AD免疫治療中整體效果不佳[17]。免疫抑制Aβ42能防止年輕APP轉基因小鼠腦內老年斑的沉積，并清除老年轉基因小鼠腦內的致密斑塊[18]，而長期接受抗Aβ免疫治療雖然可以清除Aβ斑塊，卻不能改善AD患者的認知功能，在治療初期還會引起CAA加重、微出血、自身免疫性腦膜腦炎等并發癥[19]。研究顯示AD患者接受免疫治療后腦內血管壁上斑塊來源的Aβ42沉積量較未接受免疫治療的AD患者顯著增加[20]，這種加重的CAA病變同時累及腦皮質和軟腦膜的動脈和小動脈。觀察免疫治療后不同時間節點的AD患者腦組織發現，在老年斑逐漸減少的同時血管壁Aβ42沉積逐漸加重，腦實質的可溶性Aβ水平也不斷增加[20]。提示抗Aβ免疫治療可能僅僅是造成腦內Aβ的重新分布而并不能將其有效清除。然而少數研究結果表明抗Aβ免疫治療仍有望治療AD。2例接受免疫治療后長達5年AD患者的尸檢結果顯示除腦內老年斑大量減少外，CAA相關病變也非常輕微[20]。提示經過足夠的時間，斑塊來源的Aβ也許能通過血管周圍淋巴回流途徑清除。

一項研究分別在AD轉基因小鼠腦室內或腹腔內注射抗Aβ抗體，發現二者均可減少腦實質內的老年斑沉積、星形膠質細胞活化和軸突變性，改善了小鼠的認知功能，但前者所需抗體劑量僅是后者的2%～10%；更重要的是較腹腔給藥而言，腦室內給藥總體上能夠減輕CAA及其相關微出血[21]。提示兩種給藥途徑可能涉及不同的Aβ清除機制，為AD和CAA的免疫治療提供了新思路，抗Aβ免疫治療應用于CAA治療存在可能性。有研究采用多光子成像系統動態觀察Tg2576轉基因小鼠接受抗Aβ被動免疫治療后腦內CAA的變化情況，發現從管壁有Aβ沉積的軟腦膜血管內直接給藥，可以在減少抗體劑量和治療時間的前提下獲得顯著的CAA治療效果[22]。上述動物研究提示抗Aβ的被動免疫治療可能存在一個相對安全的治療時間窗，而通過中樞（腦室內、腦血管內）直接給藥的途徑有可能在不引起血管病變等副作用的同時有效清除Aβ斑塊并減輕CAA。

除上述動物實驗外，一項關于人源化單克隆抗體ponezumab（PF-04360365）在CAA相關出血中的安全性、耐受性、藥物代謝動力學和療效的2期隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗（NCT01821118，https://clinicaltrials.gov）也正在進行。ponezumab是一種針對Aβ40羧基端的抗體，最初開發時用于AD的免疫治療。該抗體的安全性在AD臨床試驗中已經得到了初步驗證，但其在CAA患者中的治療效果和安全性尚有待進一步驗證。

以轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1轉基因小鼠為CAA動物模型的研究發現經鼻腔給予黏膜免疫佐劑Protollin后能夠激活巨噬細胞，并使巨噬細胞中胰島素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）表達上調，減輕小鼠腦內CAA相關病理改變及血腦屏障損害，同時改善了小鼠認知功能[23]。這提示巨噬細胞免疫調節劑有望成為一種減少CAA及其相關微出血，并改善認知功能的新型CAA免疫治療方法。

3.2 天然多酚類物質 一些天然多酚類物質具有AD保護作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶中最主要的多酚類成分，能通過抑制從無規則卷曲到β折疊的構象轉變促進非毒性Aβ纖維的產生[24-25]。姜黃素（一種從姜黃根狀莖中分離出的聯苯酚）可降低AD轉基因小鼠腦內老年斑沉積、不溶性和可溶性Aβ水平[26]，并能抑制Aβ寡聚化，促進非毒性Aβ纖維的形成從而減輕Aβ神經毒性[27-28]。白藜蘆醇（resveratrol）是一種富含于紅酒和多種植物中的非黃酮類多酚，能減輕Aβ誘導的神經毒性作用[29]，同時能夠直接與Aβ單體和Aβ纖維結合，抑制Aβ聚集并將毒性寡聚體轉變為非毒性產物[30-31]。此外，黃酮類物質、橄欖多酚等物質都具有一定程度的抑制Aβ聚集和清除Aβ作用。這些天然多酚類物質能否在CAA的預防或治療中發揮安全有效的作用有待進一步研究。

3.3 控制非遺傳危險因素 防止淀粉樣蛋白沉積于血管壁固然重要，如何避免CAA誘導的血管損傷也應得到足夠重視。如前所述，高血壓病及使用溶栓、抗凝或抗血小板藥物均是造成CAA相關ICH的非遺傳危險因素，控制這些非遺傳危險因素有利于避免CAA相關ICH的發生。然而，CAA導致受累血管受損和破裂的具體機制尚不清楚。CAA與平滑肌細胞死亡、內膜閉塞改變、透明變性、微動脈瘤形成、纖維素樣壞死等血管病變相關，纖維素樣壞死則與CAA相關ICH有著密切聯系。沉積于血管壁的Aβ可以誘發炎性介質釋放、補體系統激活、氧化應激損傷、血腦屏障通透性改變及細胞毒性等多個病理改變[32]。雖有證據表明ApoE ε2與CAA相關ICH和血管壁脆性增加關系密切，但目前尚不完全清楚ApoE在CAA發病機制中的作用。今后CAA相關病變的治療方案可以從上述導致血管壁損傷的因素中尋找合適靶點。

3.4 依達拉奉 依達拉奉是目前廣泛用于缺血性卒中的氧自由基清除劑。我們的近期研究發現依達拉奉能與Aβ結合，抑制Aβ聚集并促進已形成的Aβ纖維解聚；在動物實驗中，依達拉奉可通過抑制Aβ沉積和拮抗APP的β剪切減輕AD轉基因小鼠腦內Aβ沉積，減弱氧化應激損傷和神經炎癥反應，抑制tau蛋白過度磷酸化，減少神經元死亡和軸突變性，最終改善小鼠認知功能[33]。而且還發現依達拉奉能在不增加腦內微出血的前提下顯著改善小鼠腦內CAA[33]。由于氧化應激損傷是CAA相關血管病變的重要影響因素之一，依達拉奉作為一種安全性已得到證實的活性氧清除劑，有望成為新型CAA防治藥物。

綜上所述，雖然目前抗Aβ免疫治療對AD的療效不佳，但如果能找到合適的治療時間窗、給藥途徑以及免疫調節劑，其在CAA中的應用還有很大的發展空間。此外，Aβ蛋白的25～35位氨基酸是其相互聚集、產生神經毒性的關鍵部位[34]，能否以此為靶點建立有效的CAA免疫治療方式尚待研究。天然多酚類物質和臨床藥物依達拉奉對CAA的防治作用需要通過臨床試驗驗證。同時，在控制CAA及相關病變危險因素的基礎上，進一步探索CAA所致血管壁損傷的發生機制，亦對CAA防治具有重要意義。

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【點睛】

淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁、繼發血管損傷兩個關鍵致病過程是腦淀粉樣血管病的防治靶點。