糖原貯積病1型患者卒中風險的研究現狀

洪月慧，彭斌，邱正慶

糖原貯積病（glycogen storage disease，GSD）為糖原代謝障礙導致糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織器官中貯積所致的一組遺傳代謝性疾病，多呈常染色體隱性遺傳，根據酶缺陷不同，至少可分為12型，以GSD1型最常見，為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，多嬰兒或兒童期起病，主要臨床表現為低血糖和肝大，嚴重的低血糖、酸中毒等急性代謝紊亂是年幼患兒死亡的重要原因[1]。自20世紀70年代陸續引進持續夜間葡萄糖靜點及生玉米淀粉等飲食療法以來，患者急性代謝紊亂的病死率明顯下降，平均壽命顯著延長，如何防治遠期并發癥成為目前GSD1治療的重要問題。GSD1早期可繼發顯著的高脂血癥[1]，隨年齡增長可能出現的腎功能不全、高血壓等遠期并發癥[2-3]；近年國內一項對62例GSD1患兒治療后隨診評估研究[4]顯示：經嚴格的飲食治療后，GSD1患兒的總膽固醇、甘油三酯水平無顯著差異，可見嚴格的飲食療法并不能完全糾正異常的生化指標；而高脂血癥、高血壓等均為動脈粥樣硬化的危險因素，可能增加GSD1患兒的卒中風險[5]。但目前對GSD1與動脈粥樣硬化、卒中的關系尚不明確，故本文對GSD1患者卒中風險的研究現狀進行綜述，以期對未來GSD1卒中風險評估及機制研究有更深入理解。

1 GSD1合并卒中的病例報道

臨床上GSD1少見，新生兒中GSD1發病率約1/10 000[3]，目前關于GSD1合并卒中的報道很少，1969年Fine[6]首次報道1例GSD1患兒，該患兒突發偏癱、偏盲，完善相關檢查后排除低血糖、惡性腫瘤、感染等病因，由于未完成顱內影像學相關檢查，故臨床診斷為急性腦梗死。此后陸續有6例GSD1患者合并卒中的病例報道，其中土耳其某中心對79例兒童卒中病因分析的研究中[7]，發現1例為GSD1，但無詳細描述。

除首個病例難以明確卒中類型外，6例病例報道中2例成年患者為一側大腦中動脈或基底動脈狹窄為主的急性缺血性卒中[8-9]，4例兒童或青少年患者表現為缺血性卒中或反復短暫性腦缺血發作的moyamoya綜合征[10-13]。

上述2例成年患者在幼年被確診為GSD1，其中1例為27歲男性，以突發右側肢體無力就診，既往有高脂血癥，高尿酸血癥，吸煙史。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）示基底動脈近端狹窄，狹窄部位遠端擴張；頸動脈超聲、大動脈造影、超聲心動圖及血管炎、自身免疫性疾病、梅毒等相關檢查未見異常，綜合考慮缺血性卒中與GSD1有關。另外1例為55歲男性，4個月內2次突發左側肢體無力，既往有高血壓病，因高脂血癥接受辛伐他汀治療；腎功能不全，接受透析治療；冠狀動脈支架植入術后。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示右側大腦中動脈分布區多發新鮮梗死灶，MRA及計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示顱內動脈多發狹窄，右側大腦中動脈近端重度狹窄，提示可能為大動脈粥樣硬化性梗死。

4例moyamoya綜合征患者均在嬰兒或幼兒期確診為GSD1。2例在兒童期發生卒中，2例在青少年期發生卒中，臨床表現為反復短暫性頭痛或肢體無力發作，其中1例兒童及1例青少年出現急性缺血性卒中。4例患者就診時均無低血糖，有血脂異常，1例患者高血壓2級。數字減影血管成像（digital subtraction angiography，DSA）檢查示雙側頸內動脈遠端或大腦中動脈近端重度狹窄，伴廣泛側支循環形成，符合moyamoya綜合征表現。

2 GSD1合并卒中的可能機制

Moyamoya綜合征和GSD1均為少見病，合并出現可能性小，故多數學者支持一元論，即GSD1可能并發moyamoya綜合征，但確切機制尚不清楚，原因如下：①多數GSD1患者可繼發高脂血癥，隨著時間延長，可能加速中等血管動脈粥樣硬化形成，但這種作用相對輕微，且患兒腎動脈、肝動脈造影無動脈粥樣硬化性表現亦無法支持該假設[10]；②部分GSD1患者血小板功能異常或繼發vWF缺陷，表現為鼻衄、血尿、月經過多等出血傾向[14]，但目前尚無GSD1合并顱內出血性卒中的報道，故凝血功能障礙也難以解釋；③高血壓是腦血管病的危險因素，但這些患者血壓大多正常或稍高于正常，且高血壓持續時間短，不足以引起如此嚴重的顱內血管病變；④Pizzo[15]曾報道1例青少年GSD1患者行門-腔靜脈分流后出現肺動脈高壓的病例，組織活檢示肺血管中膜肥厚，內膜纖維化，類似的病理改變也見于moyamoya病的受累腦血管，其機制尚不清楚，可能與來自腸道的血管活性胺經門-腔靜脈分流直接進入肺部有關。但是，對于未行腔-門靜脈分流的GSD1患者，顱內亦出現moyamoya綜合征表現，則難以用血管活性物質來解釋。

因GSD1早期即有顯著高脂血癥，遠期可并發腎功能不全、高血壓等動脈粥樣硬化相關危險因素，部分學者推測動脈粥樣硬化可能為GSD1并發卒中的重要病理生理機制。但是，目前對于GSD1是否易并發動脈粥樣硬化尚存爭議，我國相關研究較少，郭立琳等[4]分析62例GSD1兒童患者的心電圖及超聲心動圖特點，發現17.7%患兒心電圖異常，24.2%患兒超聲心動圖異常，且部分患兒超敏C-反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）升高，故作者認為GSD1患者為心血管病的高危人群。關于GSD1與動脈粥樣硬化關系的認識，目前國外研究可分為3個層面。

2.1 GSD1合并臨床（癥狀性）動脈粥樣硬化的研究 動脈粥樣硬化因斑塊形成、脫落可導致受累血管狹窄或閉塞，導致相應組織缺血的癥狀，癥狀性動脈粥樣硬化包括卒中、冠狀動脈硬粥樣硬化性心臟病等，后者表現為心絞痛或心肌梗死，GSD1合并癥狀性動脈粥樣硬化的研究可能提示GSD1為動脈粥樣硬化的高危人群，可能需要臨床干預。Talente等[16]開展了目前最大的評估成人GSD1并發癥的研究，納入美國和加拿大部分醫學中心的GSD1患者共42例，平均年齡27.2歲（18～43歲），發現在高脂血癥患者中，1例35歲患者曾有心肌梗死，1例35歲患者死于心力衰竭，心臟病理改變提示冠狀動脈重度動脈粥樣硬化。

Smit等[17]總結46例年齡在10歲以上的GSD1患者的遠期結局（因GSD1大多嬰兒或幼兒期起病、診斷，故10歲以上患者，即認為遠期結局），發現患者高脂血癥將持續存在并可能隨年齡增長而加重，但無動脈粥樣硬化的相關報道。

目前最大樣本量的評估GSD1患者遠期結局的研究即歐洲GSD1學會對288例GSD1患者長期隨訪研究[2]，發現患者平均年齡9.7歲（0.4～45.4歲），大部分患者均有顯著的高脂血癥，其中1例46歲女性患者組織活檢提示動脈粥樣硬化性病變，但病變部位不清，該患者由于終末期腎病在兩次腎移植后死亡。6%的患者有高血壓，平均年齡17歲（4～42歲）；13%患者有蛋白尿，平均年齡16歲（0.5～25歲），患病率隨年齡增長而增加。4例患者有進展性腎小球病變，其中3例需透析治療。該研究亦未肯定GSD1患者具有較高的動脈粥樣硬化風險，歐洲學者們認為[5]年輕患者高膽固醇血癥（高脂血癥包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥）與早期動脈粥樣硬化形成無關，不需要降膽固醇治療，而對成年患者，可并發進行性腎功能不全，后者可加重高脂血癥，在這種情況下，高脂血癥在動脈粥樣硬化形成中發揮重要作用，因此，對這些患者，若優化飲食及減少尿蛋白等治療后血清膽固醇水平仍顯著增高（＞8～10 mmol/L），可予他汀治療，但目前尚無支持證據。

有趣的是，2010年杜克大學提出的關于GSD3的診療指南中也提出了動脈粥樣硬化的問題，GSD3為葡萄糖分支酶缺陷所致，臨床表現與GSD1相似，部分患者亦有長期高脂血癥，但血脂升高程度往往較GSD1輕，該指南亦未肯定GSD1高脂血癥與動脈粥樣硬化、心血管病風險的關系，甚至傾向于認為它們之間相關性不大，因此并未推薦對GSD3患者進行常規降脂治療及心腦血管病篩查[18]。

2.2 GSD1合并亞臨床（無癥狀性、早期）動脈粥樣硬化的研究 臨床上缺少GSD1并發冠狀動粥樣硬化性心臟病、卒中等常見動脈粥樣硬化并發癥的報道，學者們推測原因可能是GSD1患者可早期死于急性代謝紊亂，而動脈粥樣硬化從形成至導致并發癥，需較長時間，早期動脈粥樣硬化可能尚未引起臨床癥狀而被忽視。Carvalho[19]報道了5例GSD1患者的臨床資料，其中1例51歲男性患者，30歲時診斷為成年型GSD1，存在動脈粥樣硬化斑塊形成即前側壁心肌缺血。除了高脂血癥外，還合并高血壓、輕度腎功能不全和高尿酸血癥。因此學者們推測GSD1患者可能并發亞臨床動脈粥樣硬化。

目前用于篩查早期動脈粥樣硬化的方法有許多，傳統方法包括：①反映動脈粥樣硬化早期血管功能改變的高分辨率血管超聲：如肱動脈反應性，即短暫缺血后，血管內皮可介導動脈擴張，稱為內皮依賴的血管擴張，在動脈粥樣硬化早期，內皮功能受損，表現為缺血后動脈擴張受限，利用高分辨率超聲可探測靜息、缺血后血管直徑變化，從而反映血管內皮功能。該技術對篩查傳統低風險人群如女性、年輕人及兒童的早期動脈粥樣硬化可能有更高的靈敏度[20]。②反映動脈粥樣硬化中晚期血管結構改變的2D血管超聲，如動脈中內膜厚度（intimamedia thickness，IMT）及斑塊。IMT為動脈粥樣硬化早至晚期病變表現，研究認為IMT每增加0.1 mm，卒中風險增加18%，斑塊則反映晚期病變。新方法尚有MRI及正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET），單光子發射計算機斷層顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，目前MRI處于臨床推廣階段，PET等方法尚處于在體試驗階段，故以下臨床研究以傳統篩查方法為主[20]。

Yekeler等[21]納入13例平均8.6歲（5月齡至18歲）的GSD1患者，收集患者的血脂及肱動脈反應性及頸動脈IMT結果，發現與健康對照相比，GSD1患者血脂更高，肱動脈反應性更差，頸動脈IMT更厚，差異具有顯著性。Angelina等[22]的病例對照研究，入選28例平均年齡23歲（13～41歲）的GSD1患者，收集血脂，頸動脈IMT、橈動脈張力、肱動脈反應性數據，結果發現于和GSD1組年齡、性別匹配的非GSD1人群相比，GSD1患者血脂高，頸動脈IMT更厚，橈動脈張力更差，而肱動脈反應性差異無顯著性。

盡管這兩項研究結果均提示GSD1的高脂血癥可能與早期動脈粥樣硬化有關，但尚不能明確這種關聯有無臨床意義。而且部分研究甚至得到了相反的結果。

Lee等[23]納入6例年齡23～33歲之間伴長期高脂血癥且無吸煙的GSD1患者，結果發現于與年齡、性別匹配的血脂正常者相比，病例組血脂水平高（P=0.001），而兩組的肱動脈反應性比較差異無顯著性。Ubels等[24]納入9例19～26歲之間的GSD1，并設立健康對照組，比較兩組血脂、蛋白尿及頸動脈、股動脈IMT情況，結果發現GSD1患者IMT較對照組無明顯增厚，在控制年齡、性別、血脂異常、蛋白尿等心血管危險因素后，進行多元變量分析，GSD1患者某些部位的IMT甚至比對照組薄。

3 GSD1抗動脈粥樣硬化的保護機制研究

針對以上研究，學者們推測GSD1患者可能具有某些抗動脈粥樣硬化的保護機制，目前主要提出了3種假設：①抗氧化能力增強。血清自由基清除能力反映抗氧化能力，以自由基捕獲抗氧化參數（radical trapping ability parameter，TRAP）表示，TRAP主要與血清中4種物質有關：尿酸、維生素C、維生素E和蛋白質巰基，其中尿酸影響最大[25]。Fathi[25]發現僅當合并高尿酸血癥時，GSD1患者的TRAP才增高。Wittenstein[26]將GSD1糖尿病，家族性高膽固醇血癥及健康人對比，發現GSD1患者TRAP值更高，且主要與高尿酸有關，近年Koren等[27]應用循環伏安法、血漿三價鐵還原能力及熒光檢測等新方法得到了相似的結果。Kalkan等[28]將22例GSD1與健康人對比，發現GSD1患者血漿抗氧化能力增強，可能與尿酸、維生素E升高有關，而兩組hsCRP差異無顯著性。值得注意的是，在前述GSD1合并卒中的病例中，部分亦伴高尿酸血癥，故推測GSD1抗動脈粥樣硬化的機制應為多因素相互作用的結果。②血小板聚集功能下降。在動脈粥樣硬化所致的心腦血管并發癥中，內皮細胞損傷，vWF介導的血小板聚集是栓子形成的重要步驟，栓子脫落或原位血栓形成可致心臟或顱內血管狹窄或阻塞，表現為心肌缺血、心肌梗死梗死或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性卒中。Muhlhausen等[29]對10例GSD1患者的凝血功能進行研究，發現患者與正常人群相比vWF更少，推測這可能是GSD1患者有諸多動脈粥樣硬化危險因素而不易并發心腦血管并發癥的原因。但部分學者并不認同這個觀點，一方面，雖然高凝狀態可增加心腦血病風險，但目前尚無證據表現vWF病患者并發心腦血管病的風險更低。另一方面，研究表明，合理的飲食治療可顯著糾正GSD1患者的代謝紊亂，此時患者的出血時間及血小板聚集功能可恢復正常[30]。③逆行膽固醇轉運增多。逆行膽固醇轉運指外周細胞將血漿中膽固醇逆行轉運至肝臟，繼而排出體外，該過程的第一步為細胞膽固醇轉運至高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL），脂蛋白及載脂蛋白[31]。已有研究證實，高HDL與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病正相關，而低HDL常見于早期動脈粥樣硬化性心腦血病[32]。細胞膽固醇外流主要由2種轉運蛋白介導，清道夫受體B1（scavenger receptor class B type 1，SRB1）和ATP結合盒轉運子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1），Andrew等[33-34]開展動物實驗及臨床研究，發現GSD1大鼠SR-B1及ABCA1介導的膽固醇外流能力更強，而GSD1患者僅表現為SR-B1介導的膽固醇外流能力增強。

除了以上3種假說以外，臨床觀察發現某些GSD1患者合并顯著的高脂聯素血癥，低胰島素血癥[35]，可能與抗動脈粥樣硬化相關。

綜上所述，GSD1有顯著的高脂血癥、高尿酸血癥，遠期可并發腎功能不全，高血壓，對于GSD1患者是否為動脈粥樣硬化及卒中的高危人群，目前尚存爭議，另外，對于已經存在亞臨床動脈粥樣硬化的GSD1患者，這種病理改變是否影響患者轉歸，目前無相關研究。故未來可對大樣本GSD1患者進行長期隨訪評估，從而指導優化年長GSD1患者的遠期疾病管理，進一步延長患者壽命，提高生活質量。

1 Mayatepek E, Hoffmann B, Meissner T. Inborn errors of carbohydrate metabolism[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24:607-618.

2 Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. Glycogen storage disease type I:diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I)[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S20-34.

3 Smit GP. The long-term outcome of patients with glycogen storage disease type Ia[J]. Eur J Pediatr,1993, 152(Suppl 1):S52-55.

4 郭立琳, 徐瑞燚, 朱文玲. 糖原累積癥Ⅰ型心血管受累的臨床分析[J]. 中華心血管病雜志, 2011, 39:508-514.

5 Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al.Guidelines for the Primary Prevention of Stroke:A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45:3754-3832.

6 Fine RN, Podosin R, Donnell GN. Acute hemiplegia in glycogen storage disease type 1[J]. Acta Paediatr Scand, 1969, 58:621-624.

7 Aydinli N, Tatli B, Caliskan M, et al. Stroke in childhood:experience in Istanbul, Turkey[J]. J Trop Pediatr, 2006, 52:158-162.

8 Goulart JM, Yoo JY, Kirchoff-Torres KF, et al.Ischemic stroke in an adult with glycogen storage disease type I[J]. J Clin Neurosci, 2010, 17:1467-1469.

9 Berzsenyi MD, Brady BM, O’Donnell CJ, et al.Cerebrovascular disease in type 1A glycogen storage disease[J]. J Clin Neurosci, 1998, 5:93-94.

10 Sunder TR. Moyamoya disease in a patient with type I glycogenosis[J]. Arch Neurol, 1981, 38:251-253.

11 Egashira Y, Takahashi JC, Ohnishi H, et al. Surgical treatment and perioperative management of moyamoya disease associated with glycogen storage disease Type 1a[J]. J Neurosur-gery, Pediatrics, 2011,7:11-14.

12 Goutières F, Bourgeois M, Trioche P, et al. Moyamoya disease in a child with glycogen storage disease type Ia[J]. Neuropediatrics, 1997, 28:133-134.

13 Weiss C, Witt TN, Fesl G, et al. Angiographic moyamoya in a female with glycogenosis type IA-a case report focusing therapeutic management:bilateral encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis(EDAMS)[J].Fortschr Neurol Psychiatr, 2010, 78:154-160.

14 Austin SL, EI-Gharbawy AH, Kasturi VG, et al.Menorrhagia in patients with type I glycogen storage disease[J]. Obstet Gynecol, 2013, 122:1246-1254.

15 Pizzo CJ. Type I glycogen storage disease with focal nodular hyperplasia of the liver and vasoconstrictive pulmonary hypertension[J].Pediatrics, 1980, 65:341-343.

16 Talente GM, Coleman RA, Alter C, et al. Glycogen storage disease in adults[J]. Ann Intern Med, 1994,120:218-226.

17 Smit GP, Fernandes J, Leonard JV, et al. The longterm outcome of patients with glycogen storage diseases[J]. J Inherit Metab Dis, 1990, 13:411-418.

18 Kishnani PS, Austin SL, Arn P, et al. Glycogen storage disease type III diagnosis and management guidelines[J]. Genet Med, 2010, 12:446-463.

19 Carvalho PM, Silva NJ, Dias PG, et al. Glycogen Storage Disease type 1a - a secondary cause for hyperlipidemia:report of five cases[J]. J Diabetes Metab Disord, 2013, 12:25.

20 Fernández -Friera L, Ibanez B and Fuster V. Imaging subclinical atherosclerosis:is it ready for prime time?A review[J]. J Cardiovasc Transl Res, 2014, 7:623-634.21 Yekeler E, Dursun M, Emeksiz E, et al. Prediction of premature atherosclerosis by endothelial dysfunction and increased intima-media thickness in glycogen storage disease types Ia and Ⅲ[J]. Turk J Pediatr,2007, 49:115-119.

22 Bernier AV, Correia CE, Haller MJ, et al. Vascular Dysfunction in Glycogen Storage Disease Type I[J]. J Pediatr, 2009, 154:588-591.

23 Lee PJ, Celermajer DS, Robinson J, et al. Hyperlipidaemia does not impair vascular endothelial function in glycogen storage disease type 1a[J]. Atherosclerosis,1994, 110:95-100.

24 Ubels FL, Rake JP, Slaets JP, et al. Is glycogen storage disease 1a associated with atherosclerosis?[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S62-64.

25 Fathi R, Marwick TH. Noninvasive tests of vascular function and structure:why and how to perform them[J]. Am Heart J, 2001, 141:694-703.

26 Wittenstein B, Klein M, Finckh B, et al. Radical trapping in glycogen storage disease 1a[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S70-74.

27 Koren E, Lipkin J, Klar A, et al. Total oxidantscavenging capacities of plasma from glycogen storage disease type Ia patients as measured by cyclic voltammetry, FRAP and luminescence techniques[J].J Inherit Metab Dis, 2009, 32:651-659.

28 Kalkan US, Coker M, Sozmen E, et al. A monocentric pilot study of an antioxidative defense and hsCRP in pediatric patients with glycogen storage disease type IA and Ⅲ[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009,19:383-390.

29 Muhlhausen C, Schneppenheim R, Budde U, et al.Decreased plasma concentration of von Willebrand factor antigen (VWF:Ag) in patients with glycogen storage disease type Ia[J]. J Inherit Metab Dis, 2005,28:945-950.

30 Marfaing-Koka A, Wolf M, Boyer NC, et al. Increased levels of hemostatic proteins are independent of inflammation in glycogen storage disease type Ia[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 37:566-570.

31 Rosenson RS, Brewer HB Jr, Davidson WS, et al.Cholesterol efflux and atheroprotection:advancing the concept of reverse cholesterol transport[J].Circulation, 2012, 125:1905-1919.

32 Prosser HC, Ng MK, Bursill CA. The role of cholesterol efflux in mechanisms of endothelial protection by HDL[J]. Curr Opin Lipidol, 2012, 23:182-189.

33 Andrew DN, Chi-Jiunn P, Jeng-Jer S, et al. Increased cellular cholesterol efflux in glycogen storage disease type Ia:A potential mechanism that protects against premature atherosclerosis[J]. FEBS Lett, 2005,579:4713-4718.

34 Nguyen AD, Pan CJ, Weinstein DA, et al. Increased scavenger receptor class B type I-mediated cellular cholesterol efflux and antioxidant capacity in the sera of glycogen storage disease type Ia patients[J]. Mol Genet Meta, 2006, 89:233-238.

35 Tamaki M, Tamura Y, Ogihara T, et al. Lack of evident atherosclerosis despite multiple risk factors in glycogen storage disease type 1a with hyperadiponectinemia[J].Metabolism, 2007, 56:1402-1404.

【點睛】

GSD1型患者有多個可干預的腦血管病危險因素，明確其病理生理機制可指導其預防卒中事件。