重新評價肝硬化腹水發病機制的理論依據與臨床研究

劉建軍 牛 蓓 賈海英 吳曉英

1.北京中山醫院消化病科(北京，100122) 2.河北省疾病預防控制中心 3.解放軍第306 醫院

近年來對肝硬化腹水發病機制與臨床關系的研究仍較活躍，但大部分研究僅在傳統肝硬化腹水發病機制基礎上進行了擴展與延伸，多為補充性研究，這些研究結果未能解決肝硬化腹水、肝腎綜合征(HRS)發病機制及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)活性及降低抗利尿激素(ADH)水平等問題。如何通過抑制RAAS 活性及降低ADH 水平，改善肝硬化腹水患者發病機制，仍是國內、外普遍關注的公共衛生問題之一。因此，有必要對肝硬化腹水及HRS 發病機制的理論依據進行重新研究與評價，提出具有臨床指導意義的可行性報告，解決肝硬化腹水及HRS 發病機制不能解釋臨床診斷與治療的突出問題。現就以下問題向國內同道提出商榷。

1 傳統肝硬化腹水及HRS 發病機制是否仍具有臨床指導意義

許多人及美國肝病學會(AASLD)在傳統的肝硬化腹水及HRS 發病機制基礎上研究了患者體內血管活性物質濃度變化，認為前列腺素、心房尿鈉肽、血管升壓素、血管舒緩素、雌激素等濃度變化使外周血管發生舒縮性改變，腎臟有效灌注量下降等誘發HRS。此外，人們對肝硬化腹水患者體內血管活性物質的發現逐年增加，但存在的問題仍較多，突出的問題有:①何種原因導致這些血管活性物質的出現與濃度變化?②為什么根據RAAS 及ADH 水平限鈉治療未能改善血管活性物質在肝硬化腹水及HRS 發病機制中的作用?相反，限鈉越嚴格，RAAS 及ADH 活性就越強［1］;③根據患者體內血管活性物質的作用特點使用拮抗劑為什么不能改善肝硬化腹水及HRS 預后?

根據上述情況，我們自1988年開始進行理論探討，認為傳統肝硬化腹水發病機制及AASLD 制訂的肝硬化腹水診療指南均存在發病機制理論依據不能解釋與診斷、治療的關系，其中包括:①根據肝硬化腹水發病機制的理論，限制鈉攝入量不超過88mmol/d，口服螺內酯與呋塞米利尿，同時保持尿鈉＞78 mmol/d 的理論依據不足，與治療目的相矛盾，或是錯誤的理論依據指導了限鈉治療。我們之所以這樣認為的依據是，口服螺內酯與呋塞米可使尿鈉增加158 mmol/d，24h 可使鈉丟失70 mmol，約占血漿總鈉量的10%，24h 可使血漿鈉下降14.6 mmol/L［1］。因此，限鈉、利尿治療必然導致血漿鈉下降，尿鈉排泄減少，限鈉、利尿治療不可能保持尿鈉＞78 mmol/d。實際尿鈉排泄減少是對低鈉血癥的一種生理性保護反應，不應判斷為鈉潴留及診斷HRS 依據，亦不能視為限鈉治療依據。②肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療之前RAAS 及ADH 活性增強并不顯著，在限鈉、利尿治療過程中，而是隨血漿鈉下降RAAS 及ADH活性逐漸增強。因此，可以認為，RAAS 與ADH 活性增強仍是對低鈉血癥的一種生理性應激反應，并非鈉潴留所致。說明血漿鈉在肝硬化腹水患者治療過程中顯得十分重要，但不是限制鈉的攝入，而是如何維持血漿鈉的生理水平，不能再把肝硬化腹水患者的低鈉現象視若無睹。③根據肝硬化腹水患者RAAS 及ADH 活性使用拮抗劑治療并沒有抑制其活性，說明血漿鈉及滲透壓降低后激活RAAS 及ADH 作用遠大于RAAS 及ADH 拮抗劑的拮抗作用。因此，至今國內、外均未見使用RAAS 及ADH拮抗劑抑制其活性的治療報道。但我們發現，糾正血漿低鈉后，RAAS 等血管活性物質受到良好的抑制，這也是我們要重新評價肝硬化腹水發病機制的主要理由之一。④肝硬化腹水及HRS 患者出現血漿鈉下降時，是稀釋性低鈉血癥，還是缺鈉性低鈉血癥，對此問題，傳統觀念與美國肝硬化腹水診療指南多認為是稀釋性低鈉血癥，主要依據是RAAS 與ADH 等活性增強，前列腺素E2 不足以對抗ADH，因水鈉潴留導致了尿鈉排泄減少，是稀釋性低鈉血癥及限鈉治療的主要依據。我們認為，判斷是否存在稀釋性低鈉血癥主要依據是患者應用利尿劑時是否限鈉，血漿鈉是否下降。如因血漿鈉下降導致了鈉潴留機制亢進及前列腺素E2 與ADH 失衡，尿鈉排泄減少，此時即使鈉潴留機制亢進，也不能判斷為稀釋性低鈉血癥，更不能依此繼續限鈉，而應糾正血漿低鈉。臨床經驗告訴我們，當肝硬化腹水患者限水、限鈉及應用利尿劑時，不存在稀釋性低鈉血癥，而是缺鈉性低鈉血癥。⑤HRS 患者血流動力學研究雖很多，但至今沒有令人滿意的理想結果。

是何原因導致HRS 患者激素與神經/血流動力學改變仍未明確，并出現了HRS 發病原因與發病機制不能解釋診斷及治療的現象，其中包括2013年AASLD 公布的肝硬化腹水診療指南強調的一些新治療理念，如通過口服米多君增強肝硬化腹水患者尿量和尿鈉排泄量，可改善平均動脈血壓(MAP)和生存率［3］。這一新的理念給我們提出了很多問題，令人費解，如患者限鈉同時，讓患者口服米多君，強行使尿鈉排泄量＞78 mmol/d，患者尿鈉排泄增加，生理需要的鈉從何處補充?不僅沒有理論依據，還會使患者體內鈉耗竭，鈉泵衰竭，給患者的治療帶來更大難度，因此這種新的理念仍缺乏臨床指導意義。

2 肝硬化腹水及HRS 發病機制與診斷、治療的關系

雖說根據傳統觀念美國肝硬化腹水診療指南強調的發病機制制訂了診斷標準及治療方法，但至今仍未發現通過這些治療方法改善發病機制與緩解HRS 診斷依據中任何條款及臨床指標的證據，說明傳統發病機制理論與診斷、治療明顯脫節，如鈉潴留機制及尿鈉排泄減少指導下的限鈉治療，使患者血漿鈉進一步下降及尿鈉排泄減少，此時鈉潴留機制進一步亢進，限鈉更嚴格，不僅未能改善HRS 發病機制與緩解臨床各項指標，反而患者出現不可逆轉的血壓下降，對血管活性藥物治療無應答，使患者進入終末期。

通過臨床證實，目前根據肝硬化腹水、HRS 發病機制制訂的診斷標準與治療方法缺乏理論依據。因此，我們在重新評價肝硬化腹水及HRS 發病機制的基礎上，對肝硬化腹水患者分限鈉與不限鈉/或應用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉過程中，觀察腹水消失時間及RAAS 血管活性物質濃度變化，結果表明:不限鈉/或應用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉組腹水消失時間明顯縮短，限鈉組除腹水消失時間延長外，部分患者因血漿鈉與滲透壓下降而誘發HRS、低滲性腦病等。根據我們長時間臨床觀察及在國內推廣應用情況分析，完全有理由認為是傳統的肝硬化腹水發病機制及美國肝硬化腹水診療指南指導的限鈉、利尿治療使腹水消失時間延長及誘發HRS 等。主要依據是:肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療過程中，因血漿鈉下降，RAAS 及其他血管活性物質活性增強［4］或失衡，導致血漿滲透壓下降，細胞外水分向細胞內轉移，導致低滲性血容量不足，或等滲性脫水，血壓、循環血量及腎血灌注量下降，腹水滲出量大于吸收量，患者對利尿劑無應答，尿鈉排泄減少，使腹水消失時間延長及誘發HRS、低滲性腦病等。

根據上述情況，就肝硬化腹水及HRS 患者診斷、治療中有關問題提出以下建議:①肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療過程中電解質紊亂(低鈉、低氯等)可誘發低滲性腦病，并非肝性腦病。因這兩種腦病發病原因、發病機制與治療方法完全不同，必需引起注意，如果把低滲性腦病誤診為肝性腦病而降血氨及脫水治療，不僅無效，反而加重腦水腫或對腎臟構成損害，給治療增加難度。因此我們曾提出，肝硬化腹水患者在限鈉、利尿過程中出現乏力、嗜睡或昏迷，生理反射減弱或消失等，首先考慮是否為低滲性腦病，如此時血漿鈉與滲透壓降低，低滲性腦病的診斷可成立。低滲性腦病的治療主要是應用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉、低滲狀態及低氯性堿中毒，細胞內液向細胞外轉移，減輕腦水腫及降低顱內壓，不僅可改善與緩解低滲性腦病發病機制，又能緩解臨床癥狀、體征。通過臨床觀察已經證實肝硬化腹水患者限鈉、利尿過程電解質紊亂常誘發了低滲性腦病，而不是肝性腦病［5］。美國肝硬化腹水診療指南強調的電解質紊亂誘發肝性腦病的理論依據不足，并不能解釋其發病機制、診斷與治療，應該給予修訂。②HRS 患者是否可出現休克問題，我們認為，根據傳統或美國肝硬化腹水診療指南強調的發病機制指導的限鈉、利尿治療不可避免會發生血容量不足及血壓下降或休克，診斷標準中“排除低血容量休克”條款與HRS 發病機制不相符。因為限鈉、利尿治療導致血漿鈉與滲透壓下降后，細胞外液向細胞內轉移，血管活性物質失衡使周圍血管出現舒縮性改變，這些因素均可導致血容量不足，或出現休克，此時使用血管活性物質治療效果不明顯，或無應答，在HRS 基礎上出現多臟器低血流灌注而造成損害，最終使患者失去存活機會。對這種情況，主要問題是如何糾正血漿低鈉與低滲狀態顯得十分重要，但美國肝硬化腹水診療指南從未談及此問題，因此應引起重視。③最新版美國肝硬化腹水診療指南強調的“利尿劑治療失敗表現是:利尿治療未能使體重減輕，尿鈉排出不足78mmol/d;出現利尿劑相關并發癥，如肝性腦病，血漿鈉＜120mmol/L”。是何原因導致利尿治療失敗?他們并沒有提及，因此我們認為，此條款不僅沒有臨床指導意義，還導出了錯誤理論及治療方法。利尿治療是否失敗與血鈉有直接關系，因為血漿鈉是利尿劑作用的靶離子，是血漿鈉下降導致了靶離子缺乏，使利尿劑作用減弱或無應答;血漿鈉＜120mmol/L 不是利尿劑治療失敗表現，而是限鈉的結果，此時血漿滲透壓明顯下降，出現神志障礙，應首先考慮是低滲性腦病，而不是肝性腦病［6］，糾正血漿低鈉、低滲狀態才能收到理想治療效果。臨床觀察證實:應用高滲氯化鈉治療低滲性腦病收到了極為顯著效果，既能緩解低滲性腦病患臨床癥狀、體征，還能改善其病理過程，增加尿量及尿鈉排泄量。總之，利尿治療失敗原因與傳統肝硬化腹水發病機制及美國肝硬化腹水診療指南強調的限鈉治療有關，如根據尿鈉排泄減少，判斷為鈉潴留而繼續限鈉治療，將導致更嚴重后果或使患者失去存活機會。④HRS 患者如何擴容也是國內、外關注的重要課題之一。美國肝硬化腹水診療指南強調應用超常劑量白蛋白(由1g·kg-1·d-1增加至最大劑量100g/d)［7］，使用如此劑量的白蛋白不論是用于診斷HRS，還是治療均缺乏足夠理由解釋其機制及目的，不僅缺乏理論依據，而且削弱了臨床指導意義。因為靜脈輸注大量白蛋白并不能緩解HRS 發病機制，與RAAS等血管活性物質無關，不僅不能改善鈉潴留機制亢進與血管活性物質失衡現象，還對患者凝血功能受到影響，或因此誘發消化道出血及高氮質血癥等。我們建議，將白蛋白用于糾正HRS 患者低蛋白血癥的同時，應用高滲氯化鈉，糾正血漿低鈉與低滲狀態，這樣既能收到理想的擴容效果，又能改善HRS 發病機制及其臨床癥狀、體征。⑤頑固性腹水及HRS 患者是否盡快肝移植，美國肝病學會也制訂了相應條款，其中包括:應用利尿劑體重下降很少或不下降，尿鈉＜78mmol/d;應用利尿劑導致并發癥，如肝性腦病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血鈉低于120mmol/L 或血鉀＞6.0mmol/L。對符合上述條款條件的患者應盡快肝移植。

從上述條款不難看出，是傳統觀念與美國肝硬化腹水診療指南強調的限鈉、利尿治療導致的血漿鈉下降，尿鈉排泄減少及利尿劑無應答，此時血漿滲透壓下降促發了低滲性腦病及HRS 等，不應該盡快肝移植，而是首先應用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉、低滲透壓，使細胞內水分向細胞外轉移，有效循環血量增加，降低顱內壓力及腦水腫，緩解低滲性腦病(美國肝硬化腹水診療指南稱肝性腦病)與HRS 臨床癥狀與體征，切忌首先考慮肝移植［8］。

3 對肝硬化腹水及HRS 發病機制的研究轉向問題

肝硬化腹水的限鈉治療已有200 余年歷史，至今仍在圍繞限鈉治療基礎上進行深入研究，不僅沒有結果，反而越來越復雜，顯得有些迷茫，因這些研究不僅未能解決肝硬化腹水及HRS 發病機制，也未能改善與緩解病程，從臨床分析看，這些研究對臨床指導意義不大。如果患者是因為限鈉治療后導致了鈉潴留機制亢進，使體內血管活性物質活性增強或失衡，我們不去研究如何防止發生低鈉血癥，或如何糾正低鈉血癥，而研究因低鈉血癥導致體內環境變化，這種研究將沒有理想結果而無止境。因此，我們認為應該重新認識與評價傳統觀念及美國肝硬化腹水診療指南，確定是否仍在此基礎上繼續進行研究，這樣的研究結果才具有臨床指導意義。我們將繼續研究肝硬化腹水及HRS 患者血管活性物質增強或失衡與限鈉、利尿治療的關系，并一一做出評價，重新評價肝硬化腹水發病機制研究的重要意義。制訂出研究HRS、低滲性腦病等的發病原因、發病機制，并能解釋與指導診斷、治療的可行性研究報告，與同道共同商榷，為制訂有中國特色與知識產權的肝硬化腹水診療指南而努力。

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