卒中一級預防指南：美國心臟協會/美國卒中協會致醫療專業者的聲明（第二部分）

譯者：許保磊，馬毳，趙明磊，吳昊，黃維，徐勝媛，王婧冉，李穎，王力鋒，王力，曹貴方，畢齊

（接上期）

3 證據充分或可改變的危險因素

3.1 體力活動缺乏 體力活動缺乏與眾多不良健康事件有關，包括總死亡率、心血管疾病發病率和死亡率、卒中等風險增高。針對美國人的2008年體力活動指南進行了廣泛的回顧性研究并得出結論：體力活動活躍的男性和女性與缺乏體力活動的相比，卒中或死亡風險通常會降低25%～30%。兩項關于體力活動的meta分析得出與上述研究一致的結論。各種各樣的體力活動，包括休閑體育活動、專業體育活動和散步等，均展現出了良好的獲益。綜上所述，年齡或性別沒有影響體力活動與卒中間的關系，但一些數據發現體力活動水平與這些因素之間存在聯系。

體力活動的總量或強度與卒中之間的關系仍然不確定，而且存在性別影響的可能性。研究提出：在女性群體中，隨著活動強度的增加，獲益能夠相應提高［包括所有卒中類型，中等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中中位風險比（relative risk，RR）0.82；高等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.72］。對于男性來說，提高活動強度沒有相應提高卒中預防獲益（中等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.65；高強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.72）。相反，曼哈頓北部前瞻性研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）提出適度或高強度的體力活動在男性群體中能夠預防缺血性卒中風險的結論［風險比（hazard ratio，HR）0.37；95%可信區間（confidence interval，CI）0.18～0.78］，然而，在女性群體中沒能得到相同的結論（HR0.93；95%CI0.57～1.50）。因此，增加體力活動與腦缺血發病率下降之間存在一定聯系。在國家運動員健康研究中，無論男性或者女性，充足的體力活動與降低卒中發病率相關。

體力活動的保護性影響可能在一定程度上通過降低血壓、減少其他心血管疾病危險因素如糖尿病、肥胖等方面的作用產生。體力活動還降低了血漿纖維蛋白原及血小板的活性，提高了血漿組織纖溶酶原激活物活性和HDL-c的濃度。體力活動還可能通過提高循環系統中抗炎癥細胞因子（比如白細胞介素-1受體抗體及白細胞介素-10）以及其他調節免疫途徑產生積極的健康影響。

來自前瞻性觀察研究的龐大而普遍一致的證據表明，規律的體力活動可以預防卒中。2008年美國體力活動指南建議成年人每周應當從事≥150 min的中等強度活動（如快走）或者≥75 min高強度的有氧活動（比如跑步），或者中等強度與高強度有氧活動相結合的等量的體力活動。指南還指出，進行一些體力活動要優于沒有體力活動，成年人從事任何體力活動都能夠在健康中獲益。2013版美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）指南在生活方式方面鼓勵為了降低心血管疾病風險，每周至少3～4 d，每次至少40 min中等強度或高強度的有氧活動，從而降低血壓和改善內皮功能。

體力活動缺乏：總結和差距

久坐的生活方式會帶來不良的健康影響，如提高卒中風險。事實上，在不同種族社區，與弗雷明漢量表比較，全球血管風險預測在增加體力活動、腰圍、酒精消耗后，提高了對10年事件率的預測。臨床試驗提出的堅持規律體力活動的首次卒中或再發卒中風險下降未得到驗證。充足的觀察性研究證據強烈建議通過日常體力活動預防卒中。

體力活動缺乏：建議

（1）建議參加體力活動，它與卒中風險下降存在相關（Ⅰ類建議，B級證據）。

（2）健康的成年人應當進行每周3～4 d、每天至少40 min的中等強度到高強度的有氧體力活動（Ⅰ類建議，B級證據）。

3.2 血脂異常

3.2.1 總膽固醇 大多數研究提示總膽固醇升高是缺血性卒中的危險因素。多危險因素干預試驗（Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT）研究納入了＞350 000例男性，非出血性卒中患者的死亡RR隨著血清膽固醇水平的升高而升高。而維生素E與β胡蘿卜素預防癌癥研究（Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention，ATBC）納入了＞28 000例吸煙患者，該研究發現缺血性卒中風險在總膽固醇≥7 mmol/L（≥271 mg/dl）的患者中是增加的。亞太協作隊列研究（Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC）納入了352 033例研究對象者，發現總膽固醇每升高1 mmol/L，致命性和非致命性缺血性卒中的風險將增加25%。納入了24 343例年齡＜55歲既往無腦血管疾病病史的美國女性合并分析計劃（Women’s Pooling Project）和納入了27 937例的前瞻性隊列研究即美國女性健康研究（Women’s Health Study，WHS）的結果均提示，血清總膽固醇升高將會增加缺血性卒中風險。而其他研究中，膽固醇和卒中間的相關性并不是特別清楚。社區動脈粥樣硬化危險性研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study，ARIC）中，納入了14 715例無既往臨床腦血管病病史的中年男性或女性患者且該研究發現血脂水平和缺血性卒中之間存在弱相關。

許多研究提示膽固醇水平和出血性卒中之間呈負相關。MRFIT研究中，總膽固醇水平＜4.14 mmol/L（160 mg/dl）的患者因顱內出血導致死亡風險是膽固醇水平更高患者的3倍。ARIC研究和心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）的混合隊列分析提示，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c）與顱內出血呈負相關。而APCSC研究中，總膽固醇每升高1 mmol/L（38.7 mg/dl），出血性卒中的發生率將會降低20%。而茨城縣全州健康研究也有相似的發現，該研究提示，校正了年齡和性別后，在LDL-c≥140 mg/dl的患者中腦實質出血所致死亡率為LDL＜80 mg/dl的一半（OR0.45；95%CI0.30～0.69）。凱薩醫療機構的醫療保健計劃報告≥65歲患者的血總膽固醇＜178 mg/dl增加出血性卒中風險（RR2.7；95%CI1.4～5.0）。一項來自日本的巢式病例對照研究（nested case-control study）顯示腦實質出血的患者中，其膽固醇水平低于對照組。而一項來自韓國醫療保險公司的研究納入了大約115 000人，結果未能發現低膽固醇是腦出血的獨立危險因素。總之，流行病學的研究給出的結果存在矛盾，總膽固醇降低將增加出血性卒中風險，而總膽固醇水平增加又將會增加缺血性卒中風險。

考慮到以上種種因素以及研究結果，需要引起關注的是：總膽固醇和卒中死亡率之間沒有正相關性。

3.2.2 高密度脂蛋白膽固醇 一些流行病學的研究顯示HDL-c和卒中間存在負相關性，但有一些研究卻得出相反的結論。新興危險因素協作組（Emerging Risk Factors Collaboration）對68項研究進行了薈萃分析，共納入302 430例無血管疾病的患者。總共進行了2 790 000人年的隨訪。累計的數據包括2534例缺血性卒中患者，513例出血性卒中患者和2536例未能明確分類的卒中患者。該研究經過除血脂以外危險因素的回歸稀釋偏倚。結果發現，缺血性卒中的校正風險比為0.93（95%CI0.84～1.02），出血性卒中1.09（95%CI0.92～1.29），未能明確分類的卒中0.87（95%CI0.80～0.94）。該研究的缺血性卒中存在一定程度的異質性（I2=27%）。相對于一些meta分析中提示的較明確的HDL-c和冠狀動脈性心臟病間的負相關而言，缺少關于HDL和缺血性卒中以及HDL和出血性卒中間關系的分析。

3.2.3 甘油三酯 很多流行病學的研究已經對甘油三酯和缺血性卒中間的關系進行評估，但結果并不一致，因為有些研究使用的是空腹甘油三酯，而有些是非空腹甘油三酯。ARIC研究中空腹甘油三酯與缺血性卒中并無相關性。同時，根據美國內科醫師健康研究（Physicians’Health Study）的結果顯示甘油三酯水平并不能作為缺血性卒中的危險因素。來自于健康人群的Oslo研究也得出相似的結果，即甘油三酯與缺血性卒中間并無相關性。相反的，一篇來自于亞太地區前瞻性研究的meta分析顯示，與空腹甘油三酯較低的1/5人群比較，較高的1/5人群缺血性卒中風險增加50%。哥本哈根心臟研究（Copenhagen City Heart Study）是一項以人群為基礎的前瞻性研究，納入大約14 000例研究對象，該研究提示非空腹甘油三酯升高將會增加男性和女性患者罹患缺血性卒中的風險，經過多因素調整，非空腹甘油三酯每升高89 mg/dl，缺血性卒中的風險將會增加15%（95%CI9～22）。男性和女性最高甘油三酯血癥（≥443 mg/dl）和最低非空腹甘油三酯（＜89 mg/dl）的缺血性卒中風險比分別為2.5（95%CI1.3～4.8）和3.8（95%CI1.3～11）。在≥55歲的男性或者女性伴甘油三酯≥443 mg/dl，其10年內發生缺血性卒中的危險分別為16.7%和12.2%。WHS研究也得出類似的結果，校正HDL-c和胰島素抵抗后，非空腹甘油三酯，而不是空腹甘油三酯，與心血管事件相關（包括缺血性卒中）。一篇納入了64項隨機臨床研究的meta分析驗證了調脂治療的作用，盡管該研究未能明確空腹甘油三酯狀態，但是研究提示基線甘油三酯水平每升高10 mg/dl，卒中的校正比值比為1.05（95%CI1.03～1.07）。新型危險因素協作組的meta分析顯示甘油三酯水平與缺血性或出血性卒中無相關性，同時無論是否為空腹甘油三酯，其與卒中之間的相關性仍無法被驗證。

3.3 血脂異常的治療 他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）治療能夠降低動脈粥樣硬化或高危患者的卒中風險。對26項試驗的薈萃分析（包括＞90 000例患者）發現，他汀降低所有卒中風險約21%（95%CI15～27）。研究中LDL-c基線均值范圍為124～188 mg/dl，平均為149 mg/dl。LDL-c每降低10%，預計所有卒中風險降低15.6%（95%CI6.7～23.6）。另一項對他汀聯合其他預防策略隨機試驗的薈萃分析（包括165 792例參與者）顯示，LDL-c每降低1 mmol/L（39 mg/dl），與卒中風險降低21.1%具有相關性（95%CI6.3～33.5；P=0.009）。此外，幾項薈萃分析也發現，血脂下降越大，獲益越大。對7項一級和二級預防隨機對照試驗的薈萃分析報告，高強度他汀治療（LDL-c水平55～80 mg/dl）較低強度他汀治療（LDL-c水平81～135 mg/dl），所致卒中風險更低（OR0.80；95%CI0.71～0.89）。另一篇對10項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，高劑量他汀與低劑量他汀治療動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病相比，致命和非致命卒中風險顯著降低（RR0.86；95%CI0.77～0.96）。

一篇納入134 537例患者的22項試驗評估他汀降低LDL-c和主要心血管事件關聯的薈萃分析，主要心血管事件包括卒中，依據風險分類5年主要心血管事件風險范圍從＜5%至＞30%。LDL-c每降低39 mg/dl主要血管事件風險降低21%（95%CI23%～29%）。對于LDL-c每降低39 mg/dl，5年主要血管事件風險＜10%參與者的卒中風險減少24%（95%CI5%～39%），高風險人群中也可見到相似的現象。類似的，另一篇包括14項試驗報道10年心血管事件風險＜20%患者的卒中結局的薈萃分析，發現接受他汀類藥物與對照組卒中的相對危險度顯著降低（RR0.83；95%CI0.74～0.94）。另外，一級預防中應用他汀類藥物的理由：評價瑞舒伐他汀的干預試驗（Justification for the Use of statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER），對于LDL-c水平＜130 mg/dl和高敏C反應蛋白水平≥2.0 mg/L的健康人群，他汀類藥物治療較安慰劑組可以減少致命和非致命卒中（HR0.52；95%CI0.34～0.79）。

關于他汀降低LDL-c治療增加出血性卒中風險尚無定論。納入31項他汀治療對照試驗的薈萃分析，他汀類藥物治療減少總卒中（OR0.84；95%CI0.78～0.91）而且發現ICH的發病率差異無顯著性（OR1.08；95%CI0.88～1.32）。這些發現與另一篇包括23項隨機試驗的薈萃分析發現他汀與ICH風險增加不相關（RR1.10；95%CI0.86～1.41）。膽固醇降低的強度與ICH的風險無相關性。

他汀對缺血性卒中的獲益，更可能與它們能夠減緩動脈粥樣硬化進展或誘發衰退相關。他汀相關試驗的薈萃分析發現，他汀治療能夠減緩頸動脈IMT進展，LDL-c水平降低幅度與頸動脈IMT進展呈負相關。此外，頸動脈IMT能從更高強度的他汀治療中獲益更大。而且，他汀治療似乎能夠改善斑塊特征。一項利用高分辨率磁共振成像研究發現，強化降脂治療可消耗頸動脈斑塊脂質；另一項經超小型超順磁性氧化鐵顆粒-增強磁共振成像研究發現，高強度阿托伐他汀可減少頸動脈斑塊炎癥反應。

他汀應該按照2013年“ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南”來處方。指南中引人注目的變化是不再主張具體的LDL-c目標。指南呼吁評估10年動脈粥樣硬化CVD風險，并基于風險評估處方低、中等、高強度他汀治療。他汀治療的強度取決于藥物和劑量。例如，洛伐他汀20 mg/d被認為是低強度治療，而40 mg/d則被認為是中等強度治療。阿托伐他汀10 mg/d被認為是中等強度治療，而阿托伐他汀80 mg/d被認為是高強度治療。協助評估10年風險的心血管風險計算器可聯網http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator查到。雖然新版指南已不關注具體脂質目標，但是總膽固醇和HDL值連同年齡、性別、種族、收縮壓、高血壓治療、糖尿病和吸煙一起被納入心血管風險計算器中。

與他汀類藥物相比，其他調脂療法降低缺血性卒中風險的獲益還不確定。對納入26 973例患者的78項降脂治療試驗的薈萃分析，他汀降低總卒中風險（OR0.85；95%CI0.78～0.92），然而其他降脂干預包括飲食（OR0.92；95%CI0.69～1.23）、貝特類（OR0.98；95%CI0.86～1.12）和其他治療方法（OR0.81；95%CI0.61～1.08）差異無顯著性。卒中風險的降低與總膽固醇和LDL-c降低呈正相關；總膽固醇每降低1%，卒中風險降低0.8%。同樣，另一篇對64項隨機對照試驗的薈萃分析，治療相關的LDL-c降低與所有腦卒中降低相關聯（每下降10 mg/dl，RR降低4.5%；95%CI1.7～7.2）。然而，甘油三酯和卒中間無相關性。

煙酸能升高HDL-c并降低血漿中脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］的水平。冠狀動脈藥物計劃研究發現煙酸能夠降低既往有心肌梗死男性患者的死亡率。對伴有低HDL和高甘油三酯的代謝綜合征的動脈粥樣硬化的干預：對明確心血管疾病患者的全球健康結果的影響（Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides：Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH）研究中，在強化辛伐他汀治療的基礎上加用煙酸緩釋片并不能降低包括缺血性卒中在內的心血管聯合事件的風險。一篇納入了含9959例研究對象的11項研究的薈萃分析發現，煙酸使用能顯著降低包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，需要住院的急性冠脈綜合征、卒中或血管重建術在內的心血管事件（OR0.66；95%CI0.49～0.89）。煙酸治療與冠狀動脈性心臟病相關（OR0.75；95%CI0.59～0.96），但與卒中的發病無關（OR0.88；95%CI0.5～1.54）。然而，煙酸治療存在嚴重的安全性問題。納入了25 693例存在血管病高危因素的患者心臟保護研究2——HDL降低血管事件發生的治療（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）試驗顯示煙酸緩釋片加laropiprant聯合拉羅皮蘭（一種前列腺素D2信號阻斷劑）可顯著增高與服用辛伐他汀患者發生相比肌病的4倍風險。

纖維酸衍生物如吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特能降低甘油三酯水平并增加HDL-c。苯扎貝特預防心肌梗死研究，納入了既往心肌梗死或穩定型心絞痛和HDL-c≤45 mg/dl的患者，發現苯扎貝特降低心肌梗死或猝死（主要終點）以及卒中（次要終點）的風險不明顯。針對有冠狀動脈疾病和低HDL-c的男性的退伍軍人管理局HDL干預試驗發現，吉非貝齊能降低所有卒中的風險，主要是缺血性卒中。在非諾貝特干預降低糖尿病患者事件（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes，FIELD）研究，非諾貝特不減少冠狀動脈性心臟病死亡或非致死性心肌梗死的復合主要終點，也不能降低卒中風險。針對2型糖尿病患者的控制糖尿病心血管危險行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究中，與單獨使用辛伐他汀相比，在辛伐他汀治療的基礎上加用非諾貝特不能減少致死性心血管事件，非致命性心肌梗死，或者非致命性卒中的發生。一篇納入18項試驗的薈萃分析發現貝特類藥物治療能使主要心血管事件的風險降低10%（95%CI0～18%），但對于降低卒中的風險無益（RR降低3%；95%CI16%～9%）。

依折麥布能通過減少腸道對膽固醇的吸收來降低血液的膽固醇。在一項家族性高膽固醇血癥的研究中，與單獨使用辛伐他汀治療相比，加用依折麥布并不能影響頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）的進展。在另一項使用他汀的受試者試驗中，經過14個月的治療，煙酸降低頸動脈IMT平均值的效果優于依折麥布（P=0.003）。相反，使用依折麥布治療的患者雖然LDL-c降低了更多，卻增加了頸動脈IMT（r=-0.31；P＜0.001）。在那些隨機接受煙酸治療的患者中主要心血管事件的發生率顯著降低（1%vs5%；P=0.04），關于卒中事件未報道。一項比較了依折麥布聯合辛伐他汀與單用辛伐他汀對于心血管預后影響的臨床轉歸試驗正在進行中。依折麥布未顯示能降低心血管事件或卒中。

血脂異常：建議

（1）對于10年心血管事件高危患者，除了治療性生活方式的改變，羥甲基戊二酸（hydroxy methyl glutaryl，HMG）輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）藥物治療被推薦用于缺血性卒中一級預防，這與2013版ACC/AHA指南建議治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險相似（Ⅰ類建議，A級證據）。

（2）對于低HDL-c或脂蛋白（a）升高的患者可考慮使用煙酸，但在預防缺血性卒中的獲益尚不確定，且需要警惕煙酸治療所增加的肌病風險（Ⅱb類建議，B級證據）。

（3）高甘油三酯血癥的患者可考慮使用纖維酸衍生物治療，但是預防缺血性卒中的獲益不確切（Ⅱb類建議，C級證據）。

（4）對于不能耐受他汀治療的患者，可使用非他汀類降脂藥物例如纖維酸衍生物、膽汁酸螯合劑、煙酸和依折麥布，但是它們預防卒中的效果不明確（Ⅱb類建議，C級證據）。