易損動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中

曹亦賓

包括主動脈弓在內的顱外段和顱內段大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）是缺血性卒中的主要的可預防性病因之一[1]。在中國，至少33%～50%的急性缺血性卒中是由顱內動脈粥樣硬化性病變（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）造成的[2-3]。癥狀性LAA患者有很高的卒中復發風險。迄今，對于近期有腦缺血事件的患者，手術或血管內治療決策主要依據責任血管的狹窄程度。多年來，管腔狹窄程度一直被認為是預測LAA患者卒中風險最可靠指標。然而，病理研究證實動脈粥樣硬化斑塊是否引起臨床缺血事件取決于斑塊易損性（vulnerablility）而非管腔狹窄程度[4-5]。源自動脈粥樣硬化斑塊的血栓栓塞被認為是大多數LAA患者缺血性卒中的主要發病機制[6]。當前的易損斑塊（vulnerable plaque）概念已經得到了普遍認可，越來越多的證據表明易損斑塊概念適用于腦動脈系統[5，7-10]。斑塊破裂可以導致血小板聚集、局部血栓形成或血栓栓塞。斑塊本身也可以引起栓塞。許多形態學特征和分子病理過程已經被證明與頸動脈或顱內動脈斑塊的易損性和腦缺血事件密切相關[5，7-9]。有關冠狀動脈[4，11]和頸動脈研究的結果提示通過影像學方法檢查動脈粥樣硬化在體（in vivo）病理改變有助于確定那些可能從手術或血管內治療中獲益的患者[5]。利用血管壁和斑塊成像技術識別潛在的腦血管床易損斑塊有助于預測癥狀性或無癥狀性腦動脈粥樣硬化病變的卒中風險并指導治療決策。本文將介紹頸動脈和顱內動脈易損斑塊的病理特征和影像學識別以及與缺血性卒中的相關性。

1 頸動脈和顱內動脈易損斑塊的特征

易損斑塊是用來描述動脈粥樣硬化斑塊對破裂的敏感性的一個術語[4]。尸解研究證實，伴有血栓形成的、破裂的薄帽纖維粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）是死于急性心肌梗死或心源性猝死患者最常見的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形態[4]。通過對大量頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）標本的觀察，發現癥狀性頸動脈粥樣硬化斑塊患者的頸動脈斑塊與導致心肌梗死的“罪犯”斑塊具有類似的組織病理特征，斑塊破裂占50%～60%[4-5]。雖然ICAD在體病理尚未得到充分研究，但是有限的尸解病理研究資料和來自近幾年有關顱內動脈高分辨率磁共振成像（high-resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）的研究表明，斑塊破裂也是ICAD引起臨床缺血性腦血管事件的重要機制[3，7-8，10]。許多能反映斑塊易損性和（或）不穩定性（instabality）的顱內動脈和頸動脈斑塊的病理和影像學形態特征已經被發現與臨床腦缺血事件密切相關[3，7-10]。因此，易損斑塊概念適用于腦血管床。

在文獻中，易損斑塊、易破裂斑塊、不穩定斑塊以及“高危斑塊”（high-risk plaque）這些術語經常被使用，都是指可能導致臨床缺血事件的斑塊。目前，易損斑塊的概念已經從易破裂斑塊拓展至所有可能引起血栓形成和快速進展的斑塊[4，10-11]。

與冠狀動脈等其他血管床的動脈粥樣硬化一樣，顱內外LAA斑塊在突然變成癥狀性病變之前，可能已經潛在進展了數年。斑塊的穩定性部分取決于其形態學組成，而斑塊的形態學反過來又受到許多細胞和分子水平的病理過程的影響。組織病理研究顯示，易損斑塊的臨床相關性在顱外段頸動脈比顱內動脈要高[7，12]。許多缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）病例是由LAA斑塊破裂引起的血栓栓塞所致。

頸動脈易損斑塊的主要病理特征包括大的脂質核心、變薄的或破裂的纖維帽、斑塊內出血（intraplaque hemorrhage，IPH）以及斑塊內活動性炎癥[5，9，13]。TCFA是經典易損斑塊，含有一個大的脂質和細胞碎片壞死核心，其上覆蓋著一個薄纖維帽[11]。斑塊壞死核心內大量的脂質是斑塊易損性的主要特征[8]。纖維帽是一層覆蓋在脂質壞死核心上的結締組織，纖維帽破裂將會使致血栓性脂質核心暴露在循環血液之下，導致血栓栓塞[4]。厚纖維帽不容易破裂。來自斑塊微血管破裂的IPH可導致紅細胞膜積聚、膽固醇沉積、巨噬細胞浸潤和壞死核心擴大，引起斑塊變大和失去穩定性。易損斑塊也傾向于偏心性分布、內膜表面不規則以及內膜表面潰瘍[13]。這些特征與血流動力學改變和剪切力密切相關。斑塊炎癥的存在可以增加斑塊的潛在易損性，因為慢性炎癥（組織病理檢查可見存在巨噬細胞和T淋巴細胞）可以促進新生血管變脆弱、斑塊結締組織破裂以及動脈壁血栓形成。動脈壁新生血管化是動脈壁對缺氧誘導的管壁增厚的一種反應，可以導致IPH。目前，ICAD的病理數據相對較少，一項尸解研究發現，大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）動脈粥樣硬化斑塊導致的管腔狹窄、脂質成分在斑塊內所占比例和斑塊內新生血管形成對于導致臨床缺血事件起重要作用[8]。由于炎癥抑制因子的表達水平降低、促炎癥性蛋白酶體的明顯表達以及外彈力層的缺乏，顱內動脈或許更容易發生炎癥改變和斑塊的不穩定[14]。此外，不穩定斑塊可表現為正性（向外）或負性（向內）重構（remodeling）。正性重構是血管壁對斑塊和（管壁）體積增加的一種代償性擴張，以維持足夠的管腔直徑[13]。這種正性或向外的血管重構過程在冠狀動脈可以導致斑塊破裂，引起急性冠脈綜合征[11]。正性重構也見于頸動脈和顱內動脈粥樣硬化[11，15]。當這種代償性擴張不足以維持足夠的管腔直徑時，就會發生伴有管腔狹窄的負性（negative）血管重構。

2 腦動脈易損斑塊的影像學識別

隨著我們對動脈粥樣硬化的病理和病理生理認識的提高，診斷和評估顱內外LAA病變的重心越來越從管腔狹窄測量轉向易損斑塊形態學特征的識別，基于管腔成像（luminography）的傳統血管成像技術，如數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、超聲、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和計算機斷層掃描血管成像（computed tomographic angiography，CTA），已經得到進一步發展，并且被證實可以提供關于血管管壁和斑塊形態學特征的信息。此外，已經開發出的許多能識別斑塊成分的影像技術在冠狀動脈和顱外段頸動脈的臨床應用日益增多，一些新技術也正在被用于評估顱內動脈病變。

2.1 頸動脈斑塊成像

2.1.1 數字減影血管造影 DSA是確定血管狹窄程度的最準確方法，長期以來一直被認為是診斷顱內外動脈粥樣硬化性病變的“金標準”。然而，DSA對評估腦動脈斑塊形態幫助不大，所能提供的斑塊易損性信息只有斑塊表面管腔結構，如不規則或潰瘍。對接受藥物治療的頸動脈狹窄患者，DSA顯示的不規則性或潰瘍性頸動脈斑塊是預測患者卒中風險的一個很強的獨立因素。然而，DSA不能可靠地評估頸動脈斑塊潰瘍，敏感性和特異性分別是46%和74%[16]。DSA識別的頸動脈斑塊潰瘍與病理結果有良好的相關性[17]，是患者從CEA中獲益的重要決定因素[18]。

2.1.2 計算機斷層血管成像 多排螺旋計算機斷層掃描（computed tomography，CT）具備極薄層掃描和快速成像的能力，解剖覆蓋范圍大，可以從主動脈弓到顱頂。CTA檢測和測量顱內外動脈管腔狹窄的準確性幾乎可與DSA媲美，能準確檢測斑塊潰瘍，還能通過密度值分析提供主動脈弓和頸部動脈的斑塊組成成分的信息。CTA圖像是通過靜脈注射造影劑使血管顯影而獲得的。CTA識別頸動脈斑塊潰瘍的敏感性和特異性分別達93%和98%[19]。CTA對頸動脈斑塊的鈣化分類較準確，但對脂質核心的識別能力差，與組織病理總符合率為72%[20]。借助專用軟件，CTA可以計算頸動脈斑塊的體積和測量斑塊亞成分的體積。隨著斑塊體積的增大，斑塊成分會發生改變，尤其是脂質和鈣化的比例會增加。CTA特別有助于評估頸動脈重構。CTA作為動脈壁和斑塊成像技術在臨床上的應用有些局限性，如容易受到斑塊嚴重鈣化的影響、不能檢測IPH以及斑塊各成分的密度值之間有顯著重疊等。

2.1.3 超聲 復式超聲是最普及和最常用的頸部動脈成像方法，尤其是對顱外段頸動脈，除了測量管腔狹窄程度之外，還可描述血管壁和斑塊的形態特征。組織病理研究表明，斑塊低回聲對應于富含脂質的壞死核心或IPH，更常見于癥狀性頸動脈狹窄患者[21]。頸動脈斑塊以低回聲為主的患者卒中風險更高，并更可能從血管重建治療中獲益[22]。最近一項大規模meta分析結果表明，超聲檢查中，低回聲為主的比高回聲為主的無癥狀頸動脈斑塊在未來2年內同側卒中風險高約2.5倍，低回聲為主的斑塊在狹窄性或無狹窄性斑塊中達23%，在狹窄≥50%的斑塊中達31%[23]。然而，頸動脈斑塊超聲檢查結果與CEA術后標本的病理缺乏一致性[23]。超聲不能可靠地區分脂質和IPH。超聲的主要局限性是操作者依賴性。

頸動脈內膜-中膜厚度（intima media thickness，IMT）已經被廣泛用作全身性動脈粥樣硬化的標志和冠狀動脈病變的輔助標志[24]。超聲造影（contrast-enhanced US，CEUS）可以檢測斑塊內新生血管，從而有助于識別易損斑塊。一些研究利用CEUS評估了頸動脈斑塊內的新生血管。與CEA術后組織標本對照，CEUS上有強化的斑塊比無強化的滋養血管（vasa vasorum）密度更高，強化最明顯的斑塊回聲強度也更低[25]。一些研究發現，癥狀性頸動脈斑塊的強化程度明顯高于無癥狀性的，提示CEUS可用作頸動脈斑塊的風險分層[26]。

經顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）可用于檢測靜止性微栓子信號（micro-emboli signals，MES）。TCD微栓子檢測有助于判斷顱內外LAA斑塊的易損性。對于癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者，TCD監測到MES的患者復發性缺血事件增加4～5倍[27-29]。對于無癥狀頸動脈狹窄患者，年卒中風險在TCD沒有檢測到MES的患者可低至1%，而在檢測到MES的患者中卻高達34%[29]。

2.1.4 高分辨率磁共振成像 HRMRI已經成為顱內外LAA在體成像最有前途的技術之一，可以提供良好的軟組織分辨率，能區分開不同的斑塊成分。除了使用特殊的體表線圈之外，頸動脈HRMRI還需多對比（multicontrast）序列成像，包括T1、T2、質子密度和三維時間飛躍（time-of-flight，TOF）血管成像，T1加權MRI和TOF血管成像可很好地檢測斑塊內出血，T2加權和質子密度加權序列適用于區分脂質核心和纖維帽。對比劑增強可以對炎癥定性或更好地觀察纖維帽的邊緣。

許多研究利用CEA術后標本作為“金標準”已經驗證了HRMRI作為IPH或大的脂質核心等易損斑塊特征的一種定性和定量檢測工具的有效性[30-33]。雖然當前的MRI分辨率還達不到對頸動脈斑塊的纖維帽厚度（200～500 μm）進行客觀和準確測量，但是HRMRI能將纖維帽大致描述為厚的、薄的或破裂的，檢測薄的或破裂的纖維帽的敏感性和特異性分別是81%和90%[30-31，34]。根據美國心臟協會的組織病理學分類，HRMRI也能被用于準確地對在體中、晚期動脈粥樣硬化斑塊進行分類[35]。HRMRI能準確識別IPH，敏感性和特異性分別是93%和96%，還能對IPH分期[36]?；仡櫺院颓罢靶匝芯烤砻鳈z測到的IPH與缺血性癥狀密切相關[37-38]。在無癥狀患者檢測到的IPH與隨訪18個月內的斑塊進展有顯著相關性[39]。改變常規掃描序列的磁共振直接血栓成像（magnetic resonance direct thrombus imaging）是一種很強的脂肪抑制T1加權冠狀面三維體積采集成像方法，對高鐵血紅蛋白（methaemoglobin）高度敏感，已經被證實對在體檢測IPH有良好的診斷準確性，敏感性和特異性均達84%[40]。此外，MRI為使用能提供有關斑塊內各種生物學過程方面信息的特異性更強的造影劑提供了一個理想模板。初步研究表明，使用巨噬細胞特異性的造影劑，如氧化鐵超微顆粒，MRI能對斑塊內巨噬細胞進行成像[41]。巨噬細胞是斑塊內炎癥的關鍵的細胞性介質，而炎癥被認為是動脈粥樣硬化病變形成和進展的基礎。

2.2 顱內動脈斑塊成像 高場強MRI（3.0T）具有高的信噪比和最小化的掃描時間，為臨床應用提供了更大的優勢。近年來，基于來自顱外段頸動脈管壁和斑塊成像的經驗，HRMRI已經被用于評估顱內動脈病變。一些研究已經確定了HRMRI檢查顱內動脈管壁和斑塊的可行性。顱內動脈HRMRI也采用多模式序列。此外，顱內動脈HRMRI檢查應該根據檢查目的選擇合理的成像計劃，因為掃描層數受到數據采集時間的限制。與血管軸垂直的成像有利于測量斑塊負荷和管腔、定位斑塊的分布（偏心性或同心性）以及描述斑塊成分的特征。應該沿著在事先獲得的MRA上觀察到的感興趣血管軸的方向獲得成像切面。使用這種切面方向的主要缺點是耗費時間較長。與血管軸平行成像有利于篩查ICAD。如果使用床突水平橫向切面做頭部HRMRI掃描可以顯示包括Willis環、遠端頸內動脈、全長大腦中動脈、前交通動脈和基底動脈的所有動脈，可以節省時間，但不能評估斑塊負荷和分布。

HRMRI在冠狀動脈和頸動脈能可靠地識別斑塊特征。使用影像、臨床和病理聯系，冠狀動脈和頸動脈研究已經識別出了反映斑塊易損性的特征：IPH、脂質核心大小和纖維帽厚度。這些易損斑塊特征也存在于ICAD[42]。因此，大多數有關ICAD的HRMRI研究也將重點放在評估斑塊易損性上。盡管HRMRI定義的IPH是頸動脈狹窄患者缺血事件的預測指標，但在ICAD還是一個新研究領域。一項研究顯示，在13例缺血性卒中患者中，僅2例顱內動脈HRMRI顯示有顱內動脈斑塊IPH[43]。另一項研究利用HRMRI評估了顱內動脈斑塊IPH與近期臨床癥狀的聯系，在107例MCA狹窄患者中，癥狀患者IPH的發生率（19.6%）明顯高于無癥狀狹窄患者（3.2%）[44]。IPH在其他（基底動脈、頸內動脈以及椎動脈）顱內動脈中的發生率尚未得到系統性的研究。IPH在HRMRI上能否被檢出取決于檢查時機、首次表現和持續時間。盡管這些數據提示IPH與近期卒中癥狀有關，但是只有前瞻性隨訪研究能明確IPH是否有預測價值。目前，文獻中有關ICAD斑塊內脂質核心的報道很少。一項研究利用HRMRI評估了8處顱內動脈斑塊（MCA和基底動脈），發現75%有脂質核心的存在。目前已有利用HRMRI觀察到ICAD斑塊纖維帽的報道[45]，但是還沒有關于纖維帽狀態與近期卒中癥狀之間相關性的研究。HRMRI對顱內動脈的分辨率有限，難以區分纖維帽和斑塊內脂質核心。關于增強序列在顱內動脈HRMRI斑塊成像的價值存在著爭議。顯著強化與斑塊血供增多和內皮通透性增加促使造影劑進入細胞外間隙有關。近期研究提示頸動脈壁MRI上頸動脈斑塊強化可能是臨床癥狀的預測指標[46]。然而，支持這種觀點的證據不多。強化序列在多模式MRI中的作用僅僅是使纖維帽與頸動脈斑塊的邊界強化。ICAD明顯病理性強化見于所有發病4周內成像的缺血性卒中患者供應梗死區域的血管[47]。兩項研究評估過動脈重構類型與缺血性卒中癥狀之間的聯系，癥狀性MCA狹窄組有更高比例的正性重構，無癥狀狹窄組有更多的負性重構[48-49]。顱內動脈斑塊體積也被認為是一個卒中危險因素，與無癥狀狹窄相比，癥狀性MCA狹窄的斑塊更厚，斑塊厚度與管腔之比更大[48-49]。HRMRI可以顯示非狹窄性動脈粥樣硬化病變的管腔狀態。斑塊分布被提示是預測與動脈粥樣硬化相關的卒中的重要因素。MCA和基底動脈斑塊主要是在腹側，在穿支開口的對側，血流分流處[50-51]。然而，在癥狀性MCA狹窄中比在無癥狀狹窄中靠近穿支開口的上方或背側壁斑塊有更高的發生率，因此，靠近穿支開口可以導致穿支動脈區域梗死，伴有或不伴有原位血栓形成。這些結果提示穿支動脈粥樣硬化斑塊可以是終末動脈病變以外引起腔隙性梗死的原因。

3 總結與展望

隨著影像學技術的發展，尤其是冠狀動脈和頸動脈HRMRI成功應用，極大地提高了我們對動脈粥樣硬化性疾病的認識?，F在我們已經知道，易損斑塊破裂是顱內外LAA引起臨床腦缺血事件的主要機制。利用血管壁和斑塊成像技術識別潛在的腦血管床易損斑塊有助于預測癥狀性或無癥狀性腦動脈粥樣硬化病變的卒中風險和指導治療決策，同時還有助于研究顱內外腦動脈粥樣硬化的自然史，促進缺血性卒中的一級和二級預防水平。然而，在現有血管成像技術中，還沒有哪種單一技術能顯示動脈粥樣硬化易損斑塊的所有特征（形態、分子和生物動力學）。鑒于顱內動脈的獨特解剖和組織學特征，僅有HRMRI用于顱內動脈管壁和斑塊成像是有前景的，但是目前仍處在起步階段。顱內動脈粥樣硬化的影像學特征一直沒有通過組織病理結果得到驗證?，F階段有關顱內動脈斑塊成分的信號特征只能從頸動脈HRMRI研究推斷而來。現有1.5T或3.0T MRI分辨率有限，難以準確識別顱內動脈血管壁或斑塊的組成成分。目前，關于HRMRI定義的顱內動脈易損斑塊特征與缺血性卒中之間的聯系，還缺乏來自前瞻性隨訪或隨機對照臨床試驗研究數據的支持。然而，隨著易損冠狀動脈和顱外段頸動脈粥樣硬化斑塊的檢測和干預研究的深入以及正在開發中的新的影像學技術的發展和臨床應用，相信未來幾年內顱內外動脈易損斑塊成像也將會成為臨床上常規實用的卒中風險分層和指導治療決策的重要依據。

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