2015 中國器官移植大會暨第二屆中國器官移植醫師年會紀要

肖慜 呂軍好 徐驍 吳建永 鄭樹森

2015 年8 月7 日至8 日，2015 中國器官移植大會暨第二屆中國器官移植醫師年會在武漢舉行。會議由中國醫師協會、中國醫師協會器官移植醫師分會、中華醫學會外科學分會器官移植學組、中國工程院醫藥衛生學部共同主辦，武漢大學中南醫院、湖北省醫師協會、湖北省肝膽疾病學會、中國肝移植注冊中心、《中華移植雜志(電子版)》承辦。中國醫師協會副會長、中國醫師協會器官移植醫師分會會長、中華醫學會外科學分會副主任委員、器官移植學組組長、浙江大學附屬第一醫院院長、中國工程院鄭樹森院士擔任此次大會主席。武漢大學肝膽疾病研究院院長葉啟發教授作為東道主擔任本次大會執行主席。中國醫師協會張雁靈會長，中國人體器官捐獻與移植委員會主任委員黃潔夫教授，湖北省人民政府郭生練副省長，武漢大學校長李曉紅院士，中國工程院三局李仁涵局長、李冬梅處長，國家衛生和計劃生育委員會醫政醫管局郭燕紅副局長，中國醫師協會楊民常務副會長兼秘書長，吳孟超院士，黎介壽院士，郭應祿院士，陳肇隆院士，國際肝移植學會主席、比利時魯汶大學附屬醫院移植中心主任Jan Lerut教授等領導和國內外著名專家學者出席了本次大會。此外，出席本次大會的國外專家還有日本東京大學器官移植科主任Yasuhiko Sugawara 教授，西班牙捐獻與移植研究院(Donation ＆ Transplantation Institute，DTI)國際培訓部主任、巴塞羅那醫學院Chloё Ballesté Delpierre 教授，香港大學瑪麗醫院萬鈞教授等國際知名器官移植專家。與會專家分別就肝移植、腎移植、心臟移植、肺移植、胰腺和小腸移植、移植術后感染與護理以及器官捐獻與獲取等領域的熱點問題進行了專題報告和交流發言，對當前國內外移植領域的熱點和難點問題進行了深入探討，對國內外器官移植和捐獻最新進展進行了廣泛交流。大會首次設立器官移植領域“杰出貢獻獎”，以表彰為中國器官移植事業作出杰出貢獻的老一輩器官移植工作者，8 位獲得者分別是吳孟超院士、黎介壽院士、湯釗猷院士、郭應祿院士、夏穗生教授、夏求明教授、李炎唐教授以及唐孝達教授。

1 專家共識

肝移植受者是罹患代謝病的高危人群，肝移植術后代謝病的發生與免疫抑制劑、心血管疾病、腎病、感染等關系密切，在很大程度上影響受者的長期生存。正是基于這一點，鄭樹森院士領銜召集全國多個移植中心的肝移植領域專家，組織中國醫師協會器官移植醫師分會、中華醫學會外科學分會器官移植學組、中華醫學會器官移植學分會肝移植學組，共同制訂了《中國肝移植受者代謝病管理專家共識(2015 版)》，于本次大會發布，旨在為肝移植受者術后代謝病的防治提供建議，以期改善受者的長期生存。

肝移植受者代謝病以肥胖癥、糖尿病、高血壓病、高脂血癥為典型特征。該共識根據上述代謝病的特點和防治基本策略，提出了肝移植受者代謝病防治的基本要素應以改變飲食習慣和生活方式為基礎，調整免疫抑制方案，并適當使用藥物治療。術后免疫抑制劑的應用應當最小化，免疫抑制方案至少每6 個月評價1 次，以減少長期毒性為目標，酌情調整。糖尿病、高血壓病、高血脂癥的術后管理目標分別應控制糖化血紅蛋白水平＜7.0%、血壓水平＜130/80 mmHg(1 mmHg =0.133kPa，下同)、低密度脂蛋白膽固醇水平＜100 mg/dL。

此外，體外機械灌注運輸器和體外膜肺氧合是維護供體器官功能的新興技術，國內外已有越來越多的器官移植機構正在或開始使用這兩項技術。為了推動這兩項技術的規范化應用，本次大會組織指南制訂專家組成員在武漢召開了第一次討論會，修訂了《供體器官(體外)保存中體外機械灌注器的應用指南》和《體外膜肺氧合在公民逝世后捐獻供體器官保護中的應用專家共識》，與會專家就指南內容和形式的修改進行了熱烈的探討。

2 肝移植

我國是肝病高發國家，擁有各類肝病患者1 億余，其中終末期肝病患者達到了800 萬。終末期肝病包括肝衰竭、肝硬化及肝癌，病死率高達80%，肝移植是終末期肝病最為有效的治療手段。浙大一院鄭樹森院士作了題為《中國肝移植的現狀與挑戰》的大會報告。近30 年來，中國肝移植事業在世界肝移植熱潮的推動下發展迅速，目前在移植數量和質量上接近甚至達到西方發達國家水平。然而，肝移植的發展依然面臨諸多難題，器官短缺、排斥反應、腫瘤復發及免疫抑制劑不良反應是中國肝移植亟需突破的四大瓶頸，其中器官短缺是我國移植面臨的最大挑戰。目前，心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)供肝逐漸成為我國肝移植的主要供肝來源。截至2014 年12 月31 日，中國DCD肝移植總數為2 765 例，而僅2014 年度DCD 肝移植數量達1 235 例，占總數44%。2015 年1 月至6 月底，全國行DCD 肝移植411 例，保持了近年來DCD肝移植持續、良好的發展勢頭。然而，DCD 供肝的最大缺陷是心臟停搏對供肝造成的缺血再灌注損傷。因此，系統性評估供肝質量、優化供肝保存條件、合理匹配供受者以及改進肝移植外科技術，才能使DCD 肝移植取得與腦死亡器官捐獻(donation after brain death，DBD)肝移植相同的療效。徹底解決供肝缺血再灌注損傷的最佳方法是轉變器官捐獻模式，以DBD 為主，結合其他類型捐獻會是未來發展的新方向。此外，對于重癥肝炎肝移植，鄭樹森院士結合浙大一院經驗認為，術中快速取下受者肝臟、不阻斷下腔靜脈、肝移植聯合人工肝可以顯著提高重癥肝炎肝移植受者術后生存率。針對免疫抑制劑的使用，鄭院士也闡述了自己的觀點:提倡術后早期他克莫司低血藥濃度，部分肝移植受者可實現完全停用免疫抑制劑。從供器官來源、器官質量評估到肝移植新技術的開展和免疫抑制劑的使用，中國肝移植事業全方位的發展將使越來越多的終末期肝病患者通過肝移植重獲新生。

比利時魯汶大學Jan Lerut 教授在會上對肝移植術后免疫抑制劑的最小化應用作了深入探討。自20 世紀50 年代糖皮質激素作為免疫抑制劑應用以來，其他免疫抑制劑如雨后春筍般出現。免疫抑制劑的應用雖然能保證移植器官的存活，減少排斥反應，但其不良反應如代謝功能紊亂、感染、腫瘤復發等風險接踵而至，如何尋找免疫抑制劑劑量的平衡點一直是研究的熱點。Lerut 教授介紹了一系列免疫抑制劑最小化的研究，提出理想的免疫抑制方案應該是:受者可以接受移植物并且消除嚴重排斥反應風險，同時預防感染和惡性腫瘤、減少心血管和腎臟事件發生。一項156 例肝移植受者隨訪5 年的免疫抑制劑最小化隨機、雙盲研究顯示，單獨服用他克莫司組受者5 年生存率達78.1%，他克莫司聯合激素組為82.1%，兩組無統計學差異，由此可見低劑量甚至單藥免疫抑制方案具有可行性。綜合多項研究結果，Lerut 教授建議重新審視免疫抑制劑使用方案，應當從過去使用較大劑量免疫抑制劑來減少排異反應，逐漸過渡到減少免疫抑制劑用量以便于受者術后獲得更高生活質量的階段。

活體肝移植是解決供肝來源匱乏的重要手段之一。臺灣高雄長庚紀念醫院陳肇隆院士作了題為《活體肝臟移植捐獻新進展》的報告，詳細介紹如何通過技術手段拓寬活體供肝來源。活體肝移植中，捐肝者的安全是整個手術的最高原則。選取左肝作為供肝擁有獨立流出道、獨立膽管、獨立門靜脈等解剖學上安全、可靠的優勢，然而左肝小體積的特點限制了其作為供肝的應用。高雄長庚紀念醫院近年來致力于選擇左肝作為供肝的移植手術，逐年提高左肝作為供肝的比例，2014 年已接近50%。在供者左肝體積超過受者標準肝臟體積的35%，并且供者肝臟血管和膽管的解剖結構可以接受的情況下，常規選擇左肝作為供肝。同時需要以精確的左肝體積計算、選取合適的受者、適時包含尾狀葉加大供肝切取、良好的流出道重建以及門靜脈流入量的調整5 個方面作為預防小肝綜合征的保障。此外，在ABO 血型不相合肝移植受者免疫抑制劑選擇中，陳院士闡述了和浙大一院肝移植團隊一致的經驗:術前2 ～3 周使用低劑量利妥昔單抗，同時保留脾臟且無需肝臟灌洗，取得了和ABO 血型相合肝移植一致的療效。

日本東京大學Yasuhiko Sugawara 教授在大會上介紹了日本肝移植現狀。截至2014 年，日本共完成活體肝移植7 706 例。一項2 006 例兒童肝移植研究顯示，膽汁淤積性疾病作為第一大病因占總數75%，代謝性疾病和爆發性肝炎各占9%;而在3 504 例成人肝移植中，肝癌肝移植占33%，位居第一，肝細胞性疾病和膽汁淤積性疾病占據第二和第三，分別為26%和23%。米蘭標準是世界通用的肝癌肝移植受者選擇標準之一，但是由于腫瘤數目和大小的局限，米蘭標準對活體肝移植產生了不小的限制。在東京大學一項為期6 年的研究中，肝癌肝移植標準被放寬到腫瘤數量≤5 個，直徑＜5 cm，結果有13%的受者超越了米蘭標準，但是整體取得了較高(70%)的5 年生存率，因此適當擴大米蘭標準是可行的。日本是丙型肝炎高發國家，丙型肝炎占成人肝細胞性疾病肝移植的45%。綜合分析丙型肝炎肝移植供、受者共16 項因素，結果顯示受者術后是否持續病毒學應答和供者年齡是否超過35 周歲是影響受者術后3 年生存率的危險因素。

肝癌肝移植術后原發病復發是困擾全世界的難題。香港大學瑪麗醫院萬鈞教授深入探討了人干擾素誘導蛋白(interferon induced proteins 10，IP10)在移植物損傷和移植后化療耐藥中的作用。研究者首先發現了肝移植中移植物損傷會使IP10 高表達，并且這種高表達和受者術后肝癌復發有關;體外實驗證明了IP10 可以促進肝癌細胞增殖，同時增強肝癌細胞在順鉑治療下的集落形成能力;裸鼠體內實驗構建的肝損傷后肝移植模型增加了IP10的表達，同時加快了腫瘤在順鉑治療下的生長;機制研究表明，IP10 的表達激活了內質網應激通路可能是腫瘤耐藥性增強的關鍵因素;同時，研究者開發的IP10 中和抗體在體內、體外實驗中均取得不錯的療效。

3 腎移植

腎移植術后細胞介導的排斥反應能得到有效控制，而抗體介導排斥反應(antibody mediated rejection，AMR)作用日益突出，尤其是供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)在導致移植腎丟失中的作用越來越受到重視。解放軍第309 醫院石炳毅教授在大會上介紹了新生DSA 對移植腎長期預后的影響、危險因素與臨床預防策略。研究顯示，新生DSA 的出現是移植物丟失的預測因子，10 年移植物存活率降低40%。而新生DSA 形成的危險因素有:HLA 錯配(尤其是Ⅱ類錯配)，免疫抑制不足，急性細胞性排斥反應等。對于AMR 的治療，血漿置換、高劑量靜脈注射免疫球蛋白、或二者聯合應用均可控制急性AMR，但缺乏標準化、規范化、最優化的治療方案。因此，應該重視預防新生DSA 的形成。預防措施包括:對預存DSA 的檢測可降低相關風險，避免HLA Ⅱ類錯配，避免使用減量方案導致免疫抑制不足，提高受者依從性。在新生DSA 陽性且腎功能穩定的腎移植受者中，建議他克莫司血藥濃度谷值維持于5 ～10 ng/mL，可降低移植腎丟失風險。

近5 年來，我國DCD 腎移植數量快速增長。據統計，2014 年全國DCD 腎移植數量達2 900 例，DCD 供腎已經成為我國腎移植最主要的器官來源。薛武軍教授根據西安交通大學第一附屬醫院的自身經驗，分享了關于DCD 腎移植的實施體會。根據單中心367 例DCD 腎移植經驗，1 年人/腎存活率達94.7%/89.3%，3 年人/腎存活率為93.2%/88.5%，DCD 來源的腎移植效果良好。在實施DCD 腎移植過程中，潛在供腎的評估和維護對腎移植術后早期移植腎功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)發生率和遠期移植腎存活率有著關鍵性的影響。對于潛在捐獻者的維護環節，建議維持器官功能穩定的基本目標是:平均動脈壓≥100 mmHg，動脈血氧分壓≥100 mmHg，血紅蛋白≥100 g/dL，尿量≥100 mL/h。而且，選擇潛在捐獻者時需要加強對其評估，評估內容包括:原發病評估、既往病史評估、捐獻器官功能動態評估、心肺復蘇評估、血壓及氧合評估、動態尿量評估、死亡時間評估等。隨著器官保存技術LifePort 的應用，移植醫師還可以根據LifePort參數對供腎進一步評估選擇。薛武軍教授認為，腎臟質量良好的指標為:灌注時間＜2 h，血流阻力指數(resistance index，RI)＜0.30，流量＞100 mL/min;腎臟可供移植標準:RI ＜0.40，流量＞80 mL/min。通過加強器官維護和評估工作，DCD 腎移植療效將會進一步改善和提高。

DCD 腎移植發展的同時面臨著諸多挑戰，如邊緣供腎的評估、感染、DGF 或移植腎無功能以及移植腎長期存活率等問題。既往認為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)供腎標志著更低的移植腎長期存活率，但越來越多的研究顯示，AKI 供腎并不影響移植腎長期存活率。浙大一院腎臟病中心吳建永教授在大會上提到，最新研究發現AKI 供腎與DGF 呈顯著相關，但AKI 越嚴重的供腎在發生DGF后6 個月腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)反而越高。據浙大一院腎臟病中心的數據分析，AKI 供腎的DGF 發生率為38.7%，顯著高于非AKI 供腎(2.8%)，供者取腎前血清肌酐水平是移植腎DGF 發生的獨立危險因素。然而術后移植腎功能隨訪顯示，術后6 個月eGFR水平兩組相接近。AKI 供腎的應用標準目前仍存在爭議，有學者認為接受AKI 供腎標準應包括血清肌酐穩定、每小時尿量≥30 mL、機械灌注流量＞100 mL/min、腎活檢無慢性化表現。而美國“梅奧診所標準”則相對放寬，只排除腎臟灌注指數差的供者(即機械灌注終端未流量＜80 mL/min 或RI ＞0.40)，或植入前活檢提示腎皮質壞死，或存在中度或重度慢性病變的AKI 供腎。

DCD 供者在ICU 治療時間長，易導致供者來源的感染，加上受者接受較強的免疫誘導和免疫抑制方案，DCD 腎移植術后感染率較高。中山大學附屬第一醫院器官移植中心陳立中教授總結了該中心472 例DCD 腎移植術后感染情況。在上述472 例受者中，總感染例數為148 例，總感染率為31.4%。其中，49.4%的術后感染發生在移植術后1 個月內，其主要病原體是細菌，感染部位多是肺部和泌尿道。若供者術前存在感染，應根據藥敏結果選擇合適抗生素預防術后感染。而術后1 ～6 個月感染的病原體則以病毒為主，以CMV 多見。通過分析發現，急性排斥反應、DGF 及白細胞減少是術后感染的獨立危險因素，妥善處理各種感染的危險因素有助于減少DCD 腎移植術后感染發生率。

4 心肺移植

北京阜外心血管病醫院胡盛壽院士團隊在大會上作了題為《阜外醫院514 例心臟移植遠期療效分析》的報告，回顧了中國心臟移植發展歷程，同時對阜外單中心心臟移植遠期療效進行了分析。中國心臟移植發展近30 年，移植數量每年穩步提升，截至2015 年7 月底共計1 630 例，其中阜外醫院完成了523 例。與國際心肺移植學會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)數據相比，國內受者病因構成中心肌病占79.4%，明顯高于ISHLT 數據54.6%;而冠心病占13.4%，低于國際水平(36.4%);國內供者年齡相對較小，但供器官冷缺血時間卻較長;國內腦死亡供者的維護和評估與國際大中心存在差距;完善數據庫相關內容的填報等工作勢在必行。阜外醫院單中心療效分析中，綜合分析了501 例長期存活的心臟移植受者和與心臟移植有關的23 個因素，發現供者是否罹患擴張型心肌病成為影響受者長期存活最重要的危險因素。同時，我國心臟移植大中心數據的分析結果還顯示，進一步控制受者術前危險因素，將有利于提高心臟移植受者近期和遠期生存率。

全世界每年開展肺移植4 000 多例，而我國所占比例較小，2014 年為141 例，中國肺移植相對世界水平還比較薄弱。無錫市人民醫院陳靜瑜教授結合該中心多年經驗，闡述了國內外肺移植現狀和主要存在的問題。理想供肺標準包括:年齡＜55 歲，吸煙史＜20 包/年，無胸部外傷，持續機械通氣＜48 h，胸片顯示肺野清晰，支氣管鏡檢查氣管內清晰干凈，痰培養無致病菌等。但事實上供肺并不能達到如此高的要求，例如:機械通氣時間超過48 h 的供肺在其他條件允許的情況下也可以利用。雖然供肺標準可以在理想供肺的基礎上適當放寬，但是供肺利用率低依然是困擾移植醫師的大問題。2015 年，無錫市人民醫院已收到供肺1 300 多例，但真正能利用的供肺只有4%;在器官轉運上，包機轉運供肺的經費偏高也產生了很大制約。針對上述問題，陳教授也給出了自己的建議:(1)肺移植團隊的建立，包括外科醫師、呼吸內科醫師、麻醉科醫師、重癥監護醫師、物理治療師和護士等多學科合作團隊;(2)供器官維護技術培訓;(3)供器官獲取人員的培訓;(4)供器官交通運輸保障，政府層面規范流程和建立各種運輸形式綠色通道;(5)國家政策扶持，擴大肺移植準入試點，確認移植醫師資格，建立心肺移植基地。

5 小腸移植

小腸移植在大器官移植中最晚應用于臨床且發展緩慢。南京軍區南京總醫院黎介壽院士在大會上作了有關小腸移植近況的專題報告，介紹了全世界小腸移植的發展、現狀和面臨的問題。1985 年5 月，美國匹茲堡中心完成首例腸與多器官聯合移植，就此拉開了全球小腸移植的序幕。我國于1995 年加入世界小腸移植大家庭，當時已有9 個國家的24 個中心開展小腸移植工作。至2013 年，全球有87 個中心曾開展小腸移植工作，但是活躍開展的中心只有47 個，2015 年這兩個數字分別降低到84 和30。目前全球共行小腸移植術3 067 例，現存活受者1 631 例;其中包含了兒童小腸移植1 697 例，現存活822 例。根據小腸移植注冊系統數據顯示，2000 年以后完成的小腸移植生存曲線顯著優于2000 年以前完成的小腸移植，提示小腸移植生存率隨手術術式的優化和術后管理的進步有了顯著提高。但技術的提高沒能阻止小腸移植中心的減少，阻礙小腸移植發展的因素主要有:(1)臨床適應證較窄;(2)腸內含全身60%淋巴細胞，造成排斥反應發生率超過80%;(3)腸道內含大量細菌，小腸移植術后感染率高，約85%，占死亡率的65%;(4)腸道功能復雜，移植后功能往往恢復不全;(5)腸組織耐缺血的能力差，而冷缺血時間小于9 h 的供腸來源少;(6)醫療費用昂貴。黎介壽院士等進行了多項研究，試圖解決這些問題:(1)通過生長激素+谷氨酰胺+腸內營養改進短腸康復治療;(2)通過“梯形”術式等改善短腸吸收面積;(3)通過體外循環人工器官支持膜式，提高DCD 供腸質量。

6 移植術后感染和護理

近年來，隨著實體器官移植(solid organ transplantation，SOT)的不斷發展，侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的發病率和確診率逐漸上升，移植感染始終居于臨床SOT 并發癥之首。如何安全防治SOT 真菌感染是移植醫師棘手的問題之一，第二軍醫大學長征醫院朱有華教授就《SOT真菌感染防治策略》作了專題報告。由于SOT 受者基礎情況較差并且機體免疫系統被抑制，IFD 發病率達5% ～42%，病死率更是高達47.1% ～90.0%。在各類移植中，小腸移植IFD 的發病率以11.6%占據榜首，肺移植以8.6%位居第二。多項多中心研究顯示，SOT 術后重癥IFD 患者以假絲酵母菌感染為主，但是近年曲霉有上升趨勢;聚焦IFD 高發的肺部，曲霉感染發病率顯著大于假絲酵母菌。因此，SOT 受者發生肺部真菌感染，應當優先考慮曲霉感染并給予相關防治措施。美國一項212 例肝移植受者的研究中，研究人員在術后分別給予兩組受者氟康唑和安慰劑治療，結果顯示氟康唑組真菌感染、淺表感染和IFD 均顯著低于安慰劑組，證明了SOT 術后預防性抗真菌治療的必要性。對于肺部感染曲霉，朱有華教授的建議是:CT 檢查幫助早期診斷，同時用真菌微生物檢測方法爭取確診，治療上首選伏立康唑。早期診斷、及時有效治療是提高移植術后條件致病菌感染受者生存率的重要方面，同時物理防護和預防用藥也是有效措施。

7 器官捐獻與獲取

器官捐獻領域，科學是準則，技術是手段，法律是底線，倫理是境界。中國人體器官捐獻與移植委員會黃潔夫教授在大會上作了題為《器官移植——生命的饋贈》的大會報告。從2007 年國務院《人體器官移植條例》發布到2013 年衛生計生委《人體捐獻器官獲取與分配的暫行規定》出臺;從2010 年原衛生部與紅十字會啟動公民逝世后自愿捐獻器官試點到2015 年公民自愿器官捐獻成為器官移植唯一合法來源，中國已經成功實現了由依賴司法渠道到公民自愿捐獻獲取器官的轉型。捐獻案例和數量逐年增多，DCD 占總器官來源百分比逐年增長，百萬人口年器官捐獻率逐年提高，這標志著中國器官捐獻形勢越來越好。我們必將本著天下為公、信任、抑惡揚善、國際合作與交流的宗旨推進我國器官捐獻與移植事業進一步發展。

中國每年有1 000 萬公民因為各種原因死亡，但是最終只有0.001%的死亡公民成為了器官捐獻者，相比國外我們的捐獻率還很低。西班牙DTI 國際培訓部主任、巴塞羅那醫學院Chloё Ballesté Delpierre 教授結合西班牙經驗，就如何擴大器官捐獻人群作了深入探討。在西班牙，器官捐獻的推動遵照社會、捐獻、獲取、移植的良性循環。社會的宣傳推動人們進行器官捐獻;捐獻器官由專業的團隊獲取和分配;合理獲取和分配之后的器官進入外科移植;而獲益的移植受者則產生了良好的社會宣傳，促進更多的人進行器官捐獻。

8 結 語

“學以聚，行為本”，2015 中國器官移植大會為國內外器官移植界醫師、學者搭建了一個且學且行的大舞臺。在一天半的會議中，有來自各個領域將近180 位國內外專家、學者站上講臺，與大家分享自己的臨床經驗與心得、研究進展與成果、未來挑戰與展望，同時也對國內外器官移植領域的熱點、難點問題進行了深入地探討。通過本次大會，中國學者向世界展示了最新的研究成果，同時國外專家也進一步了解中國移植事業的發展方向，肯定了中國移植取得的成就。相信在所有中國器官移植醫師的努力下，中國的器官移植事業一定能有更好的明天。