2 型糖尿病與胃食管反流病

王新玲 羅蘊之

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾?。?］。典型和常見的反流癥狀為胃灼熱和反流，其他少見或不典型的相關癥狀包括以下一種或多種，如上腹痛、胸痛、噯氣、腹脹、上腹不適、咽部異物感、吞咽痛、吞咽困難等，此外還有食管外癥狀，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。

一、流行病學

一項匯集全球數據的關于GERD 的系統綜述指出［2］，GERD 的患病率在1982 ～2005 年間有顯著增加。另一項針對全球流行病學系統回顧分析估計［3-4］，GERD 患病率在北美是18.1% ～27.8%，歐洲8.8% ～25.9%，中東8.7% ～33.1%，澳大利亞11.6%，東亞42.5% ～7.8%。國內流行病學數據，北京和上海兩地同時進行的人群調查結果顯示GERD 的患病率為5.77%［5］;廣東社區人群研究調查了3 338 人，發現每周有胃灼熱癥狀的患病率為6.2%［6］。

同時，糖尿病患病率迅速增長，已成為全球發病率最高、對人類健康威脅最嚴重的疾病之一。有估計到2030 年，將有超過4.39 億的成年人患糖尿病，較2010 年，患病率增加1.3%［7］。

一項截止于2013 年12 月31 日，納入9 個研究，涉及9 067病例和81 968 例對照的薈萃分析認為，相比于對照組，糖尿病患者有更高的患GERD 風險［8］。Iyer 等［9］使用英國數據庫對8 484 人進行以人群為基礎的病例對照研究，發現2 型糖尿病患者患Barrett 食管比非2 型糖尿病的患者增加了49%。結論認為，2 型糖尿病是Barrett 食管的一個風險因素。Nishida 等［10］通過反流癥狀問卷調查研究，發現病程＜5 年的糖尿病患者，GERD 患病率比對照組高出2.4 倍，并發現合并三個主要的糖尿病并發癥者(視網膜病變、神經病變、腎病)，反流癥狀更頻繁。研究者認為，2 型糖尿病是GERD 癥狀的危險因素。研究還發現GERD 的患病率受口服降糖藥、體質指數(BMI)、糖尿病病程和血糖控制情況影響。

Wang 等［11］的一項前瞻性調查問卷研究發現門診就診的2 型糖尿病患者出現GERD 癥狀比普通人群多25%，伴周圍神經病變者尤甚。糖尿病患者的胃腸道癥狀(包括GERD)與血糖控制較差及合并糖尿病并發癥有關。吞咽困難、癔球癥和食管外癥狀等非典型反流癥狀在2 型糖尿病患者中更為突出。

一些研究認為糖尿病患者更容易患GERD，但這些患者的GERD 表現可能不典型［3，12］。

因此，臨床醫生在處理糖尿病患者的消化道癥狀時，應當考慮這兩種疾病間的聯系，關注急性和長期高血糖對神經功能和胃腸運動的影響。

向旭等［13］在一項納入500 例2 型糖尿病患者的研究中發現，糖尿病并發GERD 患者的主要癥狀有:胃灼熱53 例(74.6%)，反流38 例(53.5%)，胸骨后疼痛26 例(36.6%)，反酸66 例(93.0%)。該研究還得出糖尿病組GERD 發生率(14.2%)較非糖尿病組(7.0%)明顯增高(P ＜0.05);糖尿病組中年齡＞65 歲組GERD 患病率最高(16.9%)，而45 歲以下年齡組患病率最低(7.4%);女性人群在糖尿病組中的GERD 陽性率(14.8%)，明顯高于非糖尿病組(5.6%，P ＜0.05);糖尿病病程、糖尿病并發癥與糖尿病并發GERD 相關(P ＜0.05)，吸煙、飲酒、BMI、空腹血糖與GERD 無明顯相關性(P ＞0.05)。研究者認為可能是由于長期的高血糖導致自主神經功能紊亂、微循環障礙、胃腸激素分泌失調、繼發感染等影響食管、胃平滑肌功能從而引起胃食管反流癥。

二、發病機制

GERD 的發病機制為防御機制削弱和食管酸清除能力下降。GERD 的主要損傷因素為過多的胃內容物(主要是胃酸)反流入食管，引起食管黏膜損傷，膽汁和消化酶也可造成食管黏膜損傷［1］。糖尿病并發GERD 的發病機制尚不明確，很多研究者認為其與非糖尿病GERD 的臨床特點及發病機制有所不同，可能與高血糖自主神經病變、微血管病變、胃腸激素紊亂、平滑肌變性及代謝異常等因素有關。了解這些有益于指導臨床治療糖尿病合并GERD。

(一)自主神經病變

GERD 的主要防御機制是食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)。一過性食管下括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR)指非吞咽時的不恰當括約肌松弛，被認為是GERD 的一個重要原因。在高血糖、胃擴張和迷走神經緊張之間存在有復雜的聯系，這可能會增加TLESR。高血糖導致TLESR 的機制尚不完善，有研究發現相對于血糖正常患者，高血糖與TLESR 的增加相關［14］。

韓露等［15］采用便攜式食管24 h pH 動態監測儀，對34例2 型糖尿病患者進行食管晝夜食管24 h pH 動態監測，并與40 例正常人進行比較，結果發現糖尿病組白晝食管酸反流的6 項指標及計分均高于對照組，夜間部分酸反流指標高于對照組。結論認為糖尿病組胃、食管酸反流異常，與食管運動障礙和食管與胃之間的動力失調有關。

糖尿病自主神經病變可影響食管、胃蠕動功能，從而導致食管排空障礙及胃輕癱，被認為是引起GERD 獨立的危險因素。Wang 等［11］對150 例2 型糖尿病患者的胃食管反流相關癥狀進行了問卷調查。結果顯示有神經病變的患者比無神經病變的患者胃食管反流癥狀發生率高;向旭等［13］在500 例糖尿病患者中進行反流性疾病問卷調查，發現GERD陽性患者比GERD 陰性患者有較長的病程(166.8 ±103.2 vs.105.84 ± 84.5)和發病率較高的并發癥［視網膜病變(31.5% vs.18%);腎病(22.5% vs.12.6%);自主神經病變(27.1% vs.18.5%);周圍神經病變(25.5% vs.16.0%)］。此外自主神經病變還可導致胃輕癱從而引起胃排空不良，使近端胃擴張，引發TLESR，是反流形成的重要誘因之一。

繼發于高血糖的動力改變還包括蠕動波持續時間延長和遠端食管蠕動速度降低，LES 壓力降低和胃內容物的排空延遲［16］。糖尿病患者運動功能障礙可能是由于腸道的毛細血管內皮細胞相鄰的肌間神經叢的特異性損害［17］。

(二)胃腸激素

胃腸激素對食管運動有重要的調節作用。目前明確提高食管下括約肌壓力的胃腸激素有胃泌素(gastrin，GAS)、胃動素(motilin，MTL);降低食管下括約肌壓力的胃腸激素有血管活性腸肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、生長抑素(somatostatin，SS)、胰高血糖素(glucagon)。

1.GAS:由胃竇G 細胞分泌，主要生理作用是促進胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空，促進胃運動和消化道上皮生長。此外，GAS 還調節LES 運動，可明顯增加食管下括約肌壓力，防止胃食管反流，促進食管平滑肌推進性蠕動。

劉云等［18］對26 例2 型糖尿病患者進行胃泌素測定，發現在糖尿病患者，血清胃泌素隨血糖變化而變化，血糖越高，病程越長以及伴神經病變時，胃泌素水平升高顯著。并且，在26 例2 型糖尿病患者中，相對于胃排空正常組，胃排空異常組胃泌素明顯升高。

Borg 等［19］對90 例糖尿病伴胃腸動力障礙患者的研究發現，伴自主神經病變的患者的血漿胃泌素水平較無神經病變的患者顯著升高，認為胃腸肽水平的變化可能先于神經病變，是糖尿病的胃腸并發癥病理生理的一部分。有學者認為可能是由于GAS 的分泌主要受迷走神經控制，當糖尿病伴迷走神經病變時，這一抑制作用減弱，故可出現空腹及餐后的高胃泌素血癥。

吳波等［20］對103 例糖尿病患者進行研究，發現糖尿病胃輕癱組的血清胃泌素較單純糖尿病組和單純胃輕癱組顯著升高。認為高血糖使胃泌素水平升高引起胃、十二指腸不協調收縮或反饋性抑制，最終導致胃排空障礙。并且高胃泌素血癥，使胃酸分泌增多，造成反流物對食管黏膜攻擊作用增強。

2.MTL:由Mo 細胞分泌，分布于小腸，主要通過作用于平滑肌上的MTL 受體，導致平滑肌收縮，增加LESP。國內林琳等［21］研究發現，糖尿病鼠血漿MTL 異常升高;吳波等［22］研究顯示，糖尿病胃腸病變患者血漿MTL 水平升高，且與糖尿病的病程呈正相關。這種結果似乎與糖尿病患者GERD 患病率高相矛盾，孔維等［23］分析可能與以下因素有關:(1)糖尿病植物神經病變，使得MTL 通過膽堿能神經引發胃腸運動受阻;(2)糖尿病患者MTL 活性下降，降低了對胃腸平滑肌的直接作用;(3)血糖升高，可能減少胃腸激素分泌的抑制，使MTL 升高;(4)由于糖尿病的病程長而導致的血管病變，胃腸道可能發生淤血、水腫，迷走神經張力升高，從而刺激胃動素的分泌。

3.血管活性腸肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP):VIP 是從小腸黏膜中提取的一種直鏈肽，主要存在于中樞神經和腸神經系統中。VIP 兼具激素、神經遞質等作用，主要生理作用表現在:(1)激活腺苷酸環化酶(AC)，促進小腸分泌水和電解質，調節胰腺外分泌;(2)促進胰島素和胰高血糖素分泌;(3)抑制胃酸分泌;(4)釋放肝糖原;(5)舒血管，增加血流量，加強收縮力;(6)松弛胃腸道平滑肌和括約肌，松弛膽囊，抑制LES 張力等。VIP 作為一種調節LESP 的神經遞質，隨著其在血漿中的濃度升高，LESP 降低。有研究表明食管下括約肌的舒張是由迷走神經纖維末梢釋放的VIP介導的［24］。林琳等［21］研究發現DM 大鼠血漿VIP 升高;王慶才等［25］研究發現，糖尿病患者血漿VIP 水平常升高，且與食管24 h pH 值評分呈正相關，在糖尿病食管病變中起著重要作用。向旭等［26］研究發現糖尿病并發GERD 的患者血漿VIP 水平明顯高于健康組、單純GERD 組和單純糖尿病組，且與糖尿病的病程呈正相關。高VIP 水平對LES 的影響，使食管黏膜易于暴露于酸反流環境，可能與GERD 的發病有關，但誘導VIP 升高的始動因素尚不明確。

4.膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK):CCK 主要由十二指腸和空腸黏膜中I 細胞或CCK 細胞分泌，是一類分布廣泛而且含量豐富的胃腸肽類激素。其主要生理作用是刺激胰液分泌和膽囊收縮、增強小腸和結腸的運動、抑制胃排空、促胰腺外分泌和收縮LES 等。

李佃貴等［27］發現糖尿病大鼠血漿和胃腸組織中膽囊收縮素含量增高。乙兵等［28］研究結果亦顯示糖尿病大鼠血漿CCK 較正常對照組升高。CCK 對LES 的松弛作用可能與促進局部神經釋放VIP 和NO 有關。

5.胰高血糖素:胰高血糖素是胰腺A 細胞分泌的一種29 氨基酸殘基單鏈多肽，參與抑制胃、小腸、結腸蠕動及靜息和胃泌素激發的LESP。2 型糖尿病早期胰高血糖素已有不適當的分泌增多［29］，劉云等［30］在2 型糖尿病患者中研究發現胃排空異常組胰高血糖素水平明顯高于正常組。韓剛等［31］的研究結果顯示，糖尿病自主神經病變時，胰高血糖素升高。胰高血糖素分泌異常不僅參與2 型糖尿病發病，而且作為胃動力的抑制性激素，使胃腸蠕動減弱，引起胃電節律紊亂，導致胃排空不良;此外，胰高血糖素還可使食管下括約肌壓力降低，從而引起GERD。

(三)糖尿病藥物

藥物誘發或加重GERD 的作用機制分為兩類:松弛食管下段括約肌和直接引起食管黏膜損傷。在糖尿病患者中，高血壓和缺血性心臟病是常見的，CCB 和亞硝酸鹽類藥物降低食管下段括約肌的壓力，抗血小板藥物可能直接導致食管黏膜疾?。?2］。然而，目前缺少對GERD 發病的影響數據。

Nishida 等［10］發現，在2 型糖尿病患者中用口服降糖藥增加GERD 癥狀的風險。作者無法確定是哪一種特定的降糖藥物導致GERD，因為許多患者同時口服多種降糖藥。然而，研究發現，接受口服降糖藥的受試者比單純飲食治療的2 型糖尿病患者出現GERD 癥狀的風險高2.2 倍。Horikawa等［33］研究結果顯示，CCB 可能不會引起GERD;并且，吡格列酮與糖尿病患者GERD 無關。

與反流癥狀可能相關的口服降糖藥包括GLP-1 受體激動劑、雙胍類、一些磺脲類如格列本脲。口服降糖藥與反流癥狀的潛在不利影響需要進一步研究［4］。

三、總結和展望

GERD 是糖尿病患者的常見并發癥，并且糖尿病患者的GERD 癥狀可能比非糖尿病患者更不典型。糖尿病并發GERD 是多種因素共同作用的結果，當提高LESP 的胃腸激素的作用小于降低LESP 的胃腸激素的作用時，食管下括約肌松弛，導致GERD 的產生。

目前糖尿病合并GERD 的發病機制還不完全清楚，病理生理學機制包括但不限于:急性和長期高血糖的影響、神經病變、激素的變化、肥胖和糖尿病藥物的使用。由于癥狀的不典型，以及多種因素的影響，使得糖尿病合并GERD 的診斷和治療可能是一個挑戰。食管測壓以及食管24 h pH 值監測可能有助于這些患者的診斷。目前臨床研究報告少，需對其進行更深入的研究。

1 林三仁，許國銘，胡品津，等.中國胃食管反流病共識意見［J］.胃腸病學2007，2(4):233-237.

2 El-Serag HB.Time trends of gastroesophageal reflux disease:A systematic review［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(1):17-26.

3 El-Serag HB，Sweet S，Winchester CC，et al.Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease:A systematic review［J］.Gut，2014，63(6):871-880.

4 Bonatti H，Achem SR，Hinder RA.Impact of changing epidemiology of gastroesophageal reflux disease on its diagnosis and treatment［J］.J Gastrointest Surg，2008，12(2):373-381.

5 潘國宗，許國銘，郭慧平，等.北京上海胃食管反流癥狀的流行病學調查［J］.中華消化雜志，1999，19(4):223-226.

6 Chen M，Xiong L，Chen H，et al.Prevalence，risk factors and impact of gastroesophageal reflux disease Symptoms:a population-based study in South China［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40(7):759-767.

7 Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，87(1):4-14.

8 Sun XM，Tan JC，Zhu Y，et al.Association between diabetes mellitus and gastroesophageal reflux disease:A meta-analysis［J］.World J Gastroenterol，2015，21(10):3085-3092.

9 Iyer PG，Borah BJ，Heien HC，et al.Association of Barrett' s esophagus with type II diabetes mellitus:Results from a large population-based case-control study［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(9):1108-1114.

10 Nishida T，Tsuji S，Tsujii M，et al.Gastroesophageal reflux disease related to diabetes:Analysis of 241 cases with type 2 diabetes mellitus［J］.J Gastroenterol Hepatol，2004，19(3):258-265.

11 Wang X，Pitchumoni CS，Chandrarana K，et al.Increased prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux diseases in type 2 diabetics with neuropathy［J］.World J Gastroenterol，2008，14(5):709-712.

12 Vakil N.Disease definition，clinical manifestations，epidemiology and natural history of GERD［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(6):759-764.

13 向旭，朱妍，朱海杭.糖尿病與胃食管反流病臨床流行病學研究［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2014，23(3):292-295.

14 Zhang Q，Horowitz M，Rigda R，et al.Effect of hyperglycemia on triggering of transient lower esophageal sphincter relaxations［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，286(5):G797-803.

15 韓露，高萍，徐恩迪，等.糖尿病患者食管晝夜pH 動態監測及影響因素探討［J］.天津醫藥，2000，28(9):515-517.

16 Rayner CK，Samsom M，Jones KL，et al.Relationships of upper gastrointestinal motor and sensory function with glycemic control［J］.Diabetes Care，2001，24(2):371-381.

17 Bódi N，Talapka P，Poles MZ，et al.Gut region-specific diabetic damage to the capillary endothelium adjacent to the myenteric plexus［J］.Microcirculation，2012，19(4):316-326.

18 劉云，繆珩.糖尿病患者26 例胃腸激素測定及其臨床意義［J］.南京醫科大學學報，2000，20(6):495-496.

19 Borg J，Melander O，Johansson L，et al.Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency， oesophageal dysmotility with hyperCCKemia，and autonomic neuropathy with hypergastrinemia［J］.BMC Gastroenterol，2009，9:17.

20 吳波，杜強，鄭長青，等.胃泌素和生長抑素在糖尿病胃輕癱中作用的研究［J］.中國醫科大學學報，2009，38(10):783-785.

21 林琳，計敏，趙志泉，等，四種胃腸激素在糖尿病胃動力障礙中的作用［J］.現代消化及介入診療，2003，8(2):74-77.

22 吳波，鄭長青，林連捷，等.糖尿病性胃腸病變患者血漿P 物質和胃動素的水平及意義［J］.世界華人消化雜志，2003，11(3):367-368.

23 孔維，孫侃.胃腸激素與糖尿病結腸功能紊亂.世界華人消化雜志，2006，14(5):519-521.

24 Kassim SK，EI Touny M，EI Guinaidy M，et al.Serum nitrates and vasoaetive intestinal peptide in patients with gastroesophageal reflux disease［J］.Clin Biochem，2002，35(8):641-646.

25 王慶才，徐曉麗，李建，等.糖尿病患者食管pH 值與血清胃腸激素相關性研究［J］.泰山醫學院學報，2011，32(11):815-818.

26 向旭，朱海杭.糖尿病并發胃食管反流病患者血漿P 物質和血管活性腸肽的水平及意義［J］.2014，34(4):267-270.

27 李佃貴，戎士玲，張江華，等.糖尿病大鼠胃腸功能障礙與胃動素、膽囊收縮素、生長激素相關性研究［J］.中國糖尿病雜志，2008，16(9):571-572.

28 乙兵，種新力.糖尿病大鼠胃腸功能障礙與胃動素、膽囊收縮素、生長激素相關性研究［J］.疾病監測與控制，2014，8(12):779-780.

29 田萌，武傳龍，齊林，等.2 型糖尿病患者空腹胰高糖素水平和胰高糖素/胰島素比值隨病程的演變［J］.山東大學學報:醫學版，2014，52(11):33-37.

30 劉云，孫巖，薛綺萍，等.糖尿病胃輕癱的診斷及發病機制［J］.世界華人消化雜志，2007，15(3):290-293.

31 韓剛，李秀鈞，田浩明，等.2 型糖尿病患者的胃動力學變化及相關因素探討［J］.華西醫科大學學報，2001，32(2):296-299.

32 Matsui H，Furukawa S，Onchi S.Diabetes mellitus and GERD［J］.Medicina，2005，42:96-99.

33 Horikawa A，Ishii-Nozawa R，Ohguro M，et al.Prevalence of GORD(gastro-oesophageal reflux disease)in Type 2 diabetes and a comparison of clinical profiles between diabetic patients with and without GORD［J］.Diabet Med，2009，26(3):228-233.