急性胰腺炎液體治療的爭議與共識

徐賀 尚東

急性胰腺炎液體治療的爭議與共識

徐賀 尚東

急性胰腺炎(AP)是胰腺相關的炎癥性疾病，臨床過程多變。美國每年有超過200 000成年人因AP入院[1]，該病已成為胃腸道相關疾病入院的首因。近年來，隨著我國居民生活水平的提高和生活方式的改變，AP發病率也隨之升高。多數的AP患者經過短時間的治療可痊愈。少數患者病程復雜，需要長期住院、接受有創治療和精心護理，病死率高達5%～10%[2]。在這些患者中，早期的組織灌注不足是導致胰腺壞死和多器官功能障礙(MODS)的主要原因。因此，早期、積極、充分的液體治療是改善患者預后的關鍵。2013年7月美國胃腸病協會頒布的新版AP治療指南[3]中亦明確提出，對于沒有心肺及腎臟基礎疾病的患者，應積極予以大量補液(證據等級A級)。然而，對于液體復蘇的規范化治療，如液體選擇、補液速度及總量、補液終點的評估等仍存在爭議。本文結合相關文獻報道及作者單位治療經驗對AP的液體治療做簡要闡述。

一、急性胰腺炎與胰腺微循環

1．胰腺的微循環：胰腺的血液供應主要來自腹主動脈分出的腹腔干和腸系膜上動脈。脾動脈從腹腔干分出，在經過胰腺上極時，發出許多分支貫穿胰頭、胰體和胰尾。從胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈分出的胰十二指腸上、下動脈分支則主要供應胰頭及胰頸。這些血管側支循環豐富，相互吻合，形成血管網，保證了胰腺充足的血液供應[4]。此外，機體可通過內分泌調節，作用于胰腺的各級血管，最低保證每分鐘40 ml血液供應100 g組織[5]。

伴隨各級胰管，走行于胰腺實質內的小葉間動脈是從直徑較大的胰腺營養動脈中分出而來。這些小動脈直徑大小各不相同，供應著胰島細胞和腺泡細胞。胰島細胞得到了絕大部分的血液供應，大約是腺泡細胞的20倍。與其他器官的終末小動脈相比，胰腺的毛細血管具有更高的滲透性，以滿足胰腺內分泌激素、外分泌激素及其混合物彌散至血管。

每個小葉叢通過一支或多支小靜脈回流至相應的小葉間靜脈，小葉間靜脈回流至相應的脾靜脈或腸系膜上靜脈，最后回流至門靜脈系統。小葉間動脈及小葉間靜脈形成龐大的血管叢，從而構成了胰腺的微循環[6]。

2．AP早期缺水機制：胰腺的微循環改變是AP的核心病理過程之一，包括低血容量、毛細血管通透性增加和血液高凝狀態等。目前，AP的發病機制還不清楚，多數專家傾向于在酒精、膽汁或胰液反流等始動因素下，胰腺消化酶異常激活，對腺體自身及其周圍組織產生自我消化作用。在始動因素的促進下，機體可產生和釋放大量的炎性遞質和血管活性因子，如TNF-α、組胺、緩激肽、IL-1、IL-6等[7-8]。粒細胞在這些因子的作用下活化，與內皮細胞一起向病灶趨化，吞噬異物和組織壞死碎片。多種炎性遞質及細胞因子的級聯反應導致更嚴重的炎癥反應，毛細血管內皮損傷，通透性增加，進而引發毛細血管滲漏綜合征(systemic capillary leak syndrome，SCLS)。血管內的大量液體滲漏到血管外，導致機體血容量減少和組織間隙水腫。

胰腺微循環改變明顯加重了器官的缺血程度，導致胰腺壞死。在全身表現為血流動力學改變，低血容量、低血壓甚至休克。同時，過量的炎癥反應還加重了全身組織器官損害，引發多器官功能衰竭。此種微循環損害一旦發生便很難逆轉，包括積極的液體治療。此外，患者因大量嘔吐、進食減少、液體攝入不足等都可致血容量不足，進而加重微循環損害。

二、液體選擇

胰腺炎的液體治療是該病治療的重要組成部分。AP早期輸液的目的在于充分灌注胰腺微循環，減少甚至杜絕胰腺壞死及可能發生的并發癥。多項研究表明，積極有效的液體復蘇可以減少并發癥的發生及死亡[9-10]。在犬急性出血性胰腺炎模型中，平衡鹽溶液能充分恢復血容量，支持組織灌注，并可預防過度的血液稀釋造成的缺氧[11]。亦有其他的動物實驗表明，高滲鹽水對AP動物有益[12-13]，接受高滲鹽水注射的實驗組動物胰腺損傷顯著減少。氣管內給予高滲鹽試驗也被證明可以減輕AP動物肺部炎性細胞浸潤。

在以人為試驗對象的研究中，Du等[14]比較了單純接受林格液、合用林格液及羥乙基淀粉的2組患者。后者在發病的2～7 d內，腹腔內壓力明顯小于前者。在一項前瞻性隨機試驗中，Wu等[15]發現應用林格液組較單純應用生理鹽水組C反應蛋白水平恢復更快。但在以上兩個研究中，ICU轉入率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時間和病死率之間的差異均無統計學意義。綜上所述，AP補液可首選林格液等平衡鹽溶液，輔以膠體，并注意其他營養物質及微量元素的補充。

三、輸液速度及總量的選擇

既往的研究表明，充分的液體治療可以提升有效循環血量，提高生存率。Juvonen等[16]在以豬為研究對象的實驗中發現，與對照組相比，胰腺炎組門靜脈系統血流量減少；在給予液體復蘇后，門靜脈系統血容量明顯提升。Knol等[17]在評估低灌注或高灌注對AP動物的影響時發現，低灌注組比高灌注組胰腺血流下降程度大，氧消耗也相對較多。Kerner等[18]用大鼠模型證實了胰腺微循環灌注在低血壓時失效，在高灌注時復蘇。

目前國內外多項研究支持在AP早期給予積極的液體治療，他們將積極的液體治療定義為在入院24 h內接受的輸液總量大于入院72 h內輸液總量的1/3。Gardner等[19]在2項回顧性研究中指出，積極的液體治療可以減少患者發生器官衰竭的比率，提高生存率。Talukdar等[20]認為在胰腺炎早期予以充分的液體治療可以維持血流動力學的穩定。Li等[21]從動物實驗中證實大量的液體灌注可以減少血液中的炎癥遞質，進而延緩疾病進展。

盡管上述研究中AP患者可以從積極的液體治療中獲益，但仍有相關學者得出了相反的意見。瑞典學者Eckerwall等研究發現，在發病初的24 h內輸液大于4 000 ml的重癥AP患者，發生呼吸系統并發癥的可能性增大(66%比53%，P<0.001)，轉入ICU繼續治療的患者比率也較高[22]。我國學者的研究也得出了相類似的結論，激進的液體治療可導致病死率上升[14-15]。Haydock等[23]對液體治療相關研究進行了Meta分析，總計13項研究入組，9項研究討論了輸液速度及輸液總量對于AP患者預后的影響。其中5項研究認為，大量的液體輸注會增加患者病死率。

結合筆者單位的治療經驗，認為AP的液體復蘇應遵循個體化，依據患者中心靜脈壓、脈率、血壓、CT評分等指標區別對待。同時可根據CT胰周液體滲出的多少及腹腔積液的情況，綜合判斷輸液總量。在補液的同時，應動態監測上述指標，及時修訂治療計劃。

四、液體復蘇的監測指標及終點

液體復蘇的目的是為改善組織微循環，增加器官氧供，減少組織臟器功能損害。重度膿毒癥及感染性休克治療指南(surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock)制定的早期目標靶向治療(early goal-directed therapy，EGDT)從前負荷、有效灌注、組織耗氧等多方面反映了組織微循環情況，按照其目標可以有效改善微循環，因此可以遵循該指南指導臨床液體治療，其目標為心率80～110次/min、尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1、平均動脈壓(MAP)≥65mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg、血細胞比容(HCT)≥30%以及中心靜脈血氧飽合度≥70%[24]。

體內液體積聚過多時可使組織及細胞供氧發生障礙，所以當達到EDGT目標后，應調整體液分布，通過提高血管內滲透壓的方法使第三間隙液體回流至血管，再通過利尿劑或血濾等方法，將體內的多余水分排出。因存在SIRS即有毛細血管滲漏致液體潴留，亦有專家采用SIRS消失作為液體復蘇的終點[25]，或者當SCLS改善，SIRS消失，終止復蘇[26]。

AP早期的液體復蘇是有效的治療方式，正確積極的液體治療可以改善胰腺的微循環障礙，增加組織供氧，進而延緩病情進展，改善預后。當然，在得益于液體治療的同時，應看到仍然存在的問題，如晶體膠體選擇、液體復蘇總量及速度、復蘇終點的判定及合并心肺疾病患者的液體治療等等。我們仍需要高質量的大樣本臨床隨機對照試驗，得出何種液體、何種輸液速度、何時液體復蘇終止對AP最有益。

[1] DeFrances CJ, Lucas CA, Buie VC, et al. 2006 National Hospital Discharge Survey[J]. Natl Health Stat Reports, 2008, 30(5): 1-20.

[2] Papachristou GI, Clermont G, Sharma A, et al. Risk and markers of severe acute pancreatitis[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2007, 36(2): 277-296.

[3] Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(9): 1400-1415.

[4] Bockman DE. An introduction to surgical anatomy and neuroanaomy∥ Beger HG, Warshaw AL, Buchler MW, ed. The Pancreas[M]. Malden(MA): Blackwell Science, 1998: 11-18.

[5] Cuthbertson CM, Christophi C. Disturbances of the microcirculation in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93(5): 518-530.

[6] Mikami Y, Takeda K, Murakami T, et al. Vascular anatomy of the pancreas∥Pour P, ed. Toxicology of the pancreas[M]. Boca Raton: Taylor & Friends, 2006:75-89.

[7] Pandol SJ, Saluja AK, Imrie CW, et al. Acute pancreatitis: bench to the bedside[J]. Gastroenterology, 2007, 132(3): 1127-1151.

[8] Foitzik T, Eibl G, Buhr HJ. Therapy for microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: comparison of delayed therapy with ICAM-1 antibodies and a specific endothelin A receptor antagonist[J]. J Gastrointest Surg, 2000, 4(3): 240-247.

[9] Warndorf MG, Kurtzman JT, Bartel MJ, et al. Early fluid resuscitation reduces morbidity among patients with acute pancreatitis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(8): 705-709.

[10] Gardner TB, Vege SS, Chari ST, et al. Faster rate of initial fluid resuscitation in severe acute pancreatitis diminishes in-hospital mortality [J]. Pancreatology, 2010, 9(6): 770-776.

[11] Martin DT, Steinberg SM, Kopolovic R, et al. Crystalloid versus colloid resuscitation in experimental hemorrhagic pancreatitis[J]. Surgery Gynecol Obstet, 1984, 159(5): 445-449.

[12] Shields CJ, Winter DC, Sookhai S, et al. Hypertonic saline attenuates end-organ damage in an experimental model of acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2000, 87(10): 1336-1340.

[13] Shields CJ, Sookhai S, Winter DC, et al. Attenuation of pancreatitis-induced pulmonary injury by aerosolized hypertonic saline[J]. Surg Infect, 2001, 2(3): 215-223.

[14] Du XJ, Hu WM, Xia Q, et al. Hydroxyethyl starch resuscitation reduces the risk of intra-abdominal hypertension in severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2011, 40(8): 1220-1225.

[15] Wu BU, Hwang JQ, Gardner TH, et al. Lactated Ringer′s solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with acute pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(8): 710-717.

[16] Juvonen PO, Tenhunen JJ, Heino AA, et al. Splanchnic tissue perfusion in acute experimental pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 1999, 34(3): 308-314.

[17] Knol JA, Inman MG, Strodel WE, et al. Pancreatic response to crystalloid resuscitation in experimental pancreatitis[J]. J Surg Res, 1987, 43(5): 387-392.

[18] Kerner T, Vollmar B, Menger MD, et al. Determinants of pancreatic microcirculation in acute pancreatitis in rats[J]. J Surg Res, 1996, 62(2): 165-171.

[19] Gardner TB, Vege SS, Pearson RK, et al. Fluid resuscitation in acute pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(10): 1070-1076.

[20] Talukdar R, Swaroop, Vege SS. Early management of severe acute pancreatitis[J]. Current gastroenterology reports, 2011, 13(2): 123-130.

[21] Li W, Yan X, Wang H, et al. Effects of continuous high-volume hemofiltration on experimental severe acute pancreatitis in pigs[J]. Pancreas, 2007, 34(1): 112-119.

[22] Eckerwall G, Olin H, Andersson B, et al. Fluid resuscitation and nutritional support during severe acute pancreatitis in the past: What have we learned and how can we do better[J]? Clin Nut, 2006, 25(3): 497-504.

[23] Haydock MD, Mittal A, Wilms HR, et al. Fluid therapy in acute pancreatitis: anybody′s guess[J]. Ann Surg, 2013, 257(2): 182-188.

[24] Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J]. N Eng J Med, 2001, 345(19): 1368-1377.

[25] 毛恩強, 湯耀卿, 李磊, 等. 重癥胰腺炎急性反應期控制性液體復蘇策略[J]. 中華外科雜志, 2007, 45(19): 1331-1334.

[26] 孫備，張太平，王春友.重癥急性胰腺炎液體治療推薦方案[J].中國實用外科雜志,2011,31(7):629-630.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.019

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2014-11-21)