中醫(yī)藥干預(yù)PTCA術(shù)后再狹窄的機(jī)制研究進(jìn)展

張兆志，沈娟娟，王春艷（.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 300；.通化市中心醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 通化 34000）

中醫(yī)藥干預(yù)PTCA術(shù)后再狹窄的機(jī)制研究進(jìn)展

張兆志1，沈娟娟1，王春艷2
（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.通化市中心醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 通化 134000）

本文以中醫(yī)藥干預(yù)PTCA術(shù)后再狹窄血管重構(gòu)為切入點(diǎn)，研究Sonic Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路。闡釋其作為心血管藥物靶標(biāo)的潛在可能性，為尋找PTCA術(shù)后再狹窄血管重構(gòu)治療提供新方法，從而為中醫(yī)藥治療PTCA術(shù)后再狹窄血管重構(gòu)提供理論依據(jù)。

PTCA術(shù)后；再狹窄血管；重構(gòu)信號(hào)傳導(dǎo)

經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）后再狹窄對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病介入治療的干預(yù)作用重大，對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的遠(yuǎn)期療效有嚴(yán)重的制約效果，是心血管方面探討的重要內(nèi)容［1］。因此，對(duì)于PTCA術(shù)后再狹窄的療效進(jìn)行具體分析有助于實(shí)現(xiàn)其價(jià)值。運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)的方法對(duì)其進(jìn)行治療，具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與很好的療效，因此中醫(yī)方法防治再狹窄變成了研究的新方向［2］。而血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）遷移、增殖并合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)，是目前所共識(shí)的再狹窄的主要病理機(jī)制［3］。

1 VSMC分化、增殖、遷移和自噬過(guò)程調(diào)控因素的干預(yù)是RS防治的切入點(diǎn)

1.1 VSMC遷移與術(shù)后再狹窄

血管術(shù)后再狹窄通常認(rèn)為是由于支架撐開(kāi)造成了過(guò)激的血管受損修復(fù)反應(yīng)，其中有炎癥反應(yīng)、肉芽生成、ECM重建、血管平滑肌的遷移、增殖。這些反應(yīng)將會(huì)造成血管新生內(nèi)膜加厚以及再狹窄。首先在受損后的去內(nèi)皮血管表層會(huì)形成一層血小板層和纖維蛋白層，然后在損傷血管部位被激活的血小板細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)P-selectin等黏附分子。接著白細(xì)胞整合素巨噬細(xì)胞-1抗原募集白細(xì)胞，附著在受損處。這些炎癥反應(yīng)會(huì)激活VSMC的遷移、增殖，造成ECM重建以及血管內(nèi)膜加厚。

1.2 VSMC的自噬與心血管疾病

細(xì)胞自噬一般都是發(fā)生在環(huán)境比較惡劣的情況下，細(xì)胞將自身需要的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器降解，進(jìn)而用能量與物質(zhì)進(jìn)行循環(huán)，保證自身的體制能夠正常運(yùn)行，達(dá)到存活目的。細(xì)胞自噬對(duì)心血管疾病有重要影響。對(duì)于心臟方面，在細(xì)胞自噬的同時(shí)，還能修復(fù)損傷的細(xì)胞器、分解蛋白質(zhì)，減少營(yíng)養(yǎng)流失的情況以及保護(hù)細(xì)胞，改善心肌缺血。通常情況下，由于細(xì)胞自噬本身可以讓細(xì)胞存活，但在自噬過(guò)程中強(qiáng)度不能太高，不然可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。過(guò)激的自噬也會(huì)造成細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致心衰。另一方面，細(xì)胞自噬在心臟肥大的相關(guān)過(guò)程中起到調(diào)節(jié)的作用。

2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在PCI術(shù)后再狹窄過(guò)程中對(duì)VSMC增殖的調(diào)控

2.1 Sonic Hedgehog信號(hào)通路與其它信號(hào)通路的相互影響

相關(guān)資料表明，Shh信號(hào)通路可以與其他信號(hào)通路之間協(xié)同配合來(lái)完成對(duì)細(xì)胞增殖、分化、遷移等一系列生理機(jī)體運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程的影響。通路包括Wnt信號(hào)通路、BMP信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、MAPK/ERK信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路等。

2.2 Sonic Hedgehog信號(hào)通路在心臟發(fā)育中的作用

據(jù)研究表明，在心臟的發(fā)育過(guò)程中會(huì)涉及到Hh信號(hào)通路方面的相關(guān)用途，而且對(duì)于心血管方面的系統(tǒng)也有著巨大的作用和價(jià)值。Hh蛋白能夠調(diào)節(jié)軀體左右不對(duì)稱(chēng)現(xiàn)象，且Hh信號(hào)對(duì)心臟管環(huán)的發(fā)育有重要影響。在Shh基因敲出小鼠胚胎中，出現(xiàn)了很多關(guān)于心臟發(fā)育的問(wèn)題，從而導(dǎo)致了有關(guān)心臟生長(zhǎng)過(guò)程中的一系列相關(guān)系統(tǒng)無(wú)法正常工作，導(dǎo)致其發(fā)育不良。

2.3 Sonic Hedgehog信號(hào)通路在血管發(fā)育中的作用

在人成纖維細(xì)胞里，Shh能夠?qū)EGF和血管生成素的表達(dá)進(jìn)行誘導(dǎo)，表明Shh可能與血管生成相關(guān)。并且Hh信號(hào)組分缺失的小鼠模型更加能夠證明這一點(diǎn)。Hh蛋白能夠決定卵黃囊發(fā)育中的血管重構(gòu)。有相關(guān)實(shí)踐說(shuō)明，在此過(guò)程中Smo和Ihh是必需的。小鼠發(fā)生Smo基因突變，在這一步驟的發(fā)育停滯，并無(wú)法完成脈管系統(tǒng)發(fā)育。但在Hh蛋白缺失的小鼠里，毛細(xì)血管網(wǎng)雖然可以發(fā)育成早期血管，但這些血管的直徑太小，不具備完整的基本結(jié)構(gòu)。很多證據(jù)表明Shh通路對(duì)出生后血管發(fā)生有重要影響。

2.4 Sonic Hedgehog信號(hào)通路在心血管疾病中的作用

Shh信號(hào)通路既對(duì)胚胎的發(fā)育過(guò)程和各種組織器官產(chǎn)生影響，也對(duì)成形組織的再生長(zhǎng)及恢復(fù)過(guò)程起到顯著作用。在不斷發(fā)展的生物學(xué)進(jìn)展中，一類(lèi)靶向分子基礎(chǔ)對(duì)心血管疾病治療的藥物受到了廣泛的關(guān)注。由于Shh信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)發(fā)育、心血管疾病的治療中起重要作用，在未來(lái)的發(fā)展中靶向Shh信號(hào)通路的中醫(yī)藥治療在心血管疾病中也占據(jù)很大的優(yōu)勢(shì)。但是，Shh信號(hào)通路激活對(duì)于在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的雙重作用表明了Shh信號(hào)通路對(duì)調(diào)節(jié)VSMC生命過(guò)程的復(fù)雜性。Shh信號(hào)通路在VSMC分化、遷移、增殖和自噬過(guò)程中能夠更高效地加速Shh信號(hào)通路相關(guān)藥物在臨床治療過(guò)程中的應(yīng)用。

此外，檢測(cè)Shh對(duì)血管平滑肌細(xì)胞分化的影響及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄等心血管疾病的診治起到很大的影響，值得進(jìn)行更加深入細(xì)致的研究。

3 中醫(yī)藥解決PTCA術(shù)后再狹窄新的思路

采用中醫(yī)藥干預(yù)PTCA術(shù)后再狹窄的的方法大多數(shù)是操作比較方便的療效觀察，不論是單體中藥還是組方，其化學(xué)成分都十分復(fù)雜，在對(duì)疾病進(jìn)行治療的過(guò)程中是綜合發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)制［4］。應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)PTCA術(shù)后再狹窄進(jìn)行防止的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究［5］，完成從整體造模到細(xì)胞、基因水平的研究，為解決PTCA術(shù)后再狹窄的治療指明了新的研究方向。

綜上所述，本文以中醫(yī)藥干預(yù)PTCA術(shù)后再狹窄為切入點(diǎn)，以血管重構(gòu)信號(hào)傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，探討對(duì)Sonic Hedgehog信號(hào)通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)起到調(diào)控作用的細(xì)胞分子機(jī)制，尋找PTCA術(shù)后再狹窄治療新靶點(diǎn)，為中醫(yī)藥全面干預(yù)血管重構(gòu)提供新思路，值得臨床推廣與應(yīng)用。

［1］ 楊國(guó)松，朱秀美，李秀才.中醫(yī)藥防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄研究概況［J］.中醫(yī)臨床研究，2012，（03）:88-89.

［2］ 涂 瓊，黃政德.冠狀動(dòng)脈介入治療后再狹窄中藥治療進(jìn)展［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，（05）:178.

［3］ 伊桐凝，劉會(huì)武，張靜生.冠脈介入治療后再狹窄之中醫(yī)藥防治［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，（06）:101.

［4］ 鄧 悅.高血壓從“風(fēng)痰瘀絡(luò)”論治的思考［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)，2011，（3）:237-242.

［5］ 鄧 悅，吳宗貴，陳 穎，等.痰瘀伏絡(luò)是心血管疾病鏈的主要機(jī)制［J］.中醫(yī)雜志，2011，10（52）.

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ISSN.2095-6681.2015.13.027.02