探討地高辛在永久性房顫治療中的地位

劉 剛

（河北醫科大學第一醫院心臟中心，河北 石家莊 050030）

?專家筆談?

探討地高辛在永久性房顫治療中的地位

劉 剛

（河北醫科大學第一醫院心臟中心，河北 石家莊 050030）

目的 探討隨訪研究顯示對于接受心律控制治療的房顫患者應用地高辛與房顫患者死亡率增加的關聯性。方法 對比永久性心房顫動心率控制治療作用，嚴格心率控制與寬松性心率控制Ⅱ（RACE-Ⅱ）研究中入組的永久性心房顫動患者，評估其應用地高辛與心血管患病率及死亡率的關聯：在研究中對嚴格心率控制組與寬松心率控制組進行比較，同時對地高辛在心率達標中的作用進行評估。主要終點事件為心血管患病率及心血管死亡率。次要終點事件包括心血管病再入院、全因死亡或心力衰竭再入院。本次研究共患者614例，608例（99%）完成了藥物治療方案調整。終點事件的分析均在隨訪結束且完成了藥物劑量的調整階段后。平均隨訪時間為2.9年（四分位間距為2.7～3.0年）。結果 所有患者中，總計284例（46.7%）經過劑量調整階段服用地高辛（平均劑量為0.250 mg；四分位間距為0.0625～0.750 mg）。患者大多為女性，既往有心力衰竭病史，其左室收縮期直徑增大，并且隨機分組大部分被分到嚴格心率控制組。Cox多因素回歸分析顯示應用地高辛與主要終點及次要終點事件發生風險的增高無關。這部分患者經過3年隨訪發現地高辛治療組與未應用地高辛組其主要終點事件發生率為12.9%vs13.4%[未校正危險比（HR）0.97；95%可信區間（CI）0.62～1.52]；心血管再入院的發生率為19.4%vs19.5%[未校正（HR）1.00；95%（CI）0.69～1.45]；全因死亡或心力衰竭（HF）再入院發生率為6.6%vs9.9%[未校正（HR）0.62；95%（CI）0.34～1.13]。結論 應用地高辛與患病率及死亡率增加無明確關聯。

心房顫動；地高辛；患病率；死亡率；心率控制

不論患者是否合并HF，地高辛都是心房顫動患者常用的心率控制藥物。目前的治療指南支持為將地高辛應用于運動耐量較差的房顫患者的心率控制。但是，并沒有以雙盲、隨機對照的方法來評價地高辛對于心率的控制效果，更沒有研究評估地高辛對于房顫患者預后的影響。

至今，僅有1項隨機對照研究（洋地黃研究組，DIG研究）顯示HF患者應用地高辛并不能降低患者的死亡率。2004年，AFFIRM研究指出地高辛是增加房顫患者死亡率的獨立危險因素。最近的2項針對這項研究的分析顯示地高辛對于患者預后的作用存在爭論及矛盾。房顫心律控制隨訪研究（AFFIRM）中房顫患者相較于RACE-Ⅱ研究中入組患者應用較大劑量的地高辛以達到較高血藥濃度直到使患者心率控制達標。由于地高辛的治療指數極為狹窄，所以在RACE-Ⅱ研究中地高辛被規定應用低劑量控制心率。從而導致了2項研究對于地高辛的分析評估得到了不同的預后結果。

因此我們要評估RACE-Ⅱ研究中應用地高辛患者的心血管患病率及死亡率，并分析是否應用地高辛可使更多的患者達到目標心率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析中的608例患者，均從RACE-Ⅱ研究患者614例中選出，占99%，患者均經過合理藥物治療方案調整階段。藥物治療方案確定后通過其是否應用地高辛將患者進行分組。RACE-Ⅱ研究其詳細的研究設計、患者基本信息以及研究結果都已經公布。總之，RACE-Ⅱ研究是一項多中心隨機對照研究，其分析對比荷蘭永久性房顫患者614例寬松心率控制與嚴格心率控制之間對于心血管患病率及死亡率上的長期影響。這項研究獲得所有參與研究的醫療中心機構審核委員會的批準，并且所有入組患者均簽署了知情同意。入選患者被隨機分為寬松心率控制組（靜息心率＜110次/min）和嚴格心率控制組（靜息心率＜80次/min，中等運動量心率＜110次/min）。主要終點事件為心血管患病率及死亡率，以前均已說明（例如：心衰入院；中風；全身的血栓栓塞事件；嚴重出血；包括導致暈厥的心律失常事件；持續性室性心動過速；心臟驟停；心率控制藥物引起的危及生命的副作用；由于嚴重心動過緩而植入起搏器或由于室速植入ICD）。因心血管病住院事件作為次要終點事件，包括隨訪期間的全因心血管入院，不僅包括因主要臨床終點入院，還包括因急性冠脈綜合征入院、短暫性腦缺血、冠脈搭橋術（CABG）、全因死亡率或HF入院等次要終點。

1.2 方法

終點事件資料的收集分析，是從藥物治療方案調整確定后開始到隨訪結束為止。總之，終點事件在嚴格心率控制組收集分析，從藥物治療劑量調整方案確定至隨訪完全結束。在寬松心率控制組，分析開始于隨機化分組后9天（即該組患者藥物調整確定周期的平均時限）至隨訪完全結束。

1.3 統計學方法

所有統計學分析通過STATA 11.0軟件。基本描述性統計學對于連續變量應用“m±SD”或中位數（四分位間距），絕對變量則應用百分數（%）統計。在評估應用地高辛患者的不同差異時通過數據的常態和類型采用t檢驗、M-WU檢驗、x2檢驗以及確切概率法進行分析。患者中首次發生的復合主要終點事件數據應用Kaplan-Meier生存曲線進行評估。應用Cox多因素回歸分析校正年齡、性別（模型2）及其他有意義的協變量（模型3）后分析地高辛對于患者預后的作用，其中模型3所指的有意義的協變量包括：年齡、性別、隨機化策略、肌酐、心力衰竭住院病史、心房顫動（AF）持續時間、NYHA分級、是否應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物、N-末端腦鈉肽激素原（NT-proBNP）、利尿劑的應用以及QRS間期。為了探索混雜因素，在應用地高辛的患者中心率控制策略在幾個臨床終點的相互作用下進行了檢測。所有有意義的統計學分析驗證2次，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基線信息

RACE-Ⅱ研究入選的614例患者中608例（99%）成功接受了藥物治療劑量調整，其中196例（32.3%）患者在基線狀態下接受了地高辛治療，284例（46.7%）患者在藥物治療劑量調整結束后接受了地高辛治療（評價劑量0.250 mg，四分位間距0.0625～0.750 mg）。26例（9.2%）患者僅應用地高辛一種心率控制藥物，160例（60.2%）患者應用了地高辛及β-受體阻滯劑聯合控制心率，84例（30.6%）患者聯合了其他心率控制藥物。接受地高辛治療的患者大多數為女性，大部分存在HF病史，其左室收縮期直徑增大，通常被隨機分配至心率嚴格控制組。6例（1%）患者未完成藥物治療劑量的調整階段，2例患者在基線水平即應用地高辛并于整個臨床試驗過程中持續應用地高辛，其余4例患者沒有接受地高辛治療，其中3例在藥物治療方案調整開始即接受地高辛治療，1例患者從始至終都未接受地高辛治療。

2.2 目標心率控制和地高辛

在基本條件下，97例（16%）患者隨機分配至寬松心率控制組，99例患者被隨機分配至應用地高辛的嚴格心率控制組。僅少數患者單獨應用地高辛一種藥物治療。有數據列出了患者基線條件下所應用的心率控制藥物，以及藥物治療方案調整后應用的藥物，還有藥物治療方案調整后加用地高辛時的藥物應用列表。基線狀態下，β-受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑兩組應用對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。數據記錄了患者接受了藥物治療方案調整后開始加用地高辛時的信息。僅單獨應用地高辛控制心率相較于聯合用藥控制性明顯效果更差（78.9%vs87.0%；P=0.007）。患者接受地高辛治療建立在聯合應用多種控制心率藥物，加大β-受體阻滯劑劑量、以及到更多的醫院就診達到心率控制目標。有數據列出研究中患者接受不同的控制心率藥物后其心率的改變。接受地高辛治療組中2例患者由于心率不能很好的控制而接受了房室結消融治療，而無地高辛治療組則有3例患者行房室結消融。

2.3 地高辛應用后主要事件及次要事件分層

研究分析中的主要終點事件可以從Kaplan-Meier曲線圖得以顯示。3年隨訪后主要終點事件累計發生率在地高辛治療組為12.9%，而在無地高辛治療組則為13.4%（HR 0.97；CI 0.62～1.52）。而心血管住院率（HR 1.00；CI 0.69～1.45）以及全因死亡率或心力衰竭住院率（HR 0.62；CI 0.34～1.13），差異無統計學意義（P＞0.05）。年齡、性別、心臟疾病史、藥物方案以及NT-proBNP校正后對于HR都沒有明顯的作用。

2.4 地高辛應用對于心率控制策略的作用和結果

為了評估在地高辛和預后之間是否有節律控制策略是一個混雜因素，要對每位患者的HR及CI在每個心率控制策略中都被創建。寬松心率控制組中地高辛應用對于主要預后終點的影響（HR 0.96；95% CI 0.48～1.93）相比于嚴格心率控制組（HR 0.88；95% CI 0.47～1.63），統計分析后P=0.84。兩組的心血管住院率、全因死亡率及HF住院率進行統計學分析后P值分別為0.24和0.82。

3 討 論

經過對于RACE-Ⅱ研究結果的分析顯示：持續性房顫患者應用地高辛與不良預后無關。

3.1 房顫與地高辛

盡管沒有隨機對照研究評價地高辛在房顫患者心率控制中的有效性，地高辛經常被應用于房顫患者的心率控制治療。地高辛的主要作用是減慢房室傳導，從而降低患者心室率，特別是降低患者靜息狀態下的心室率。作用適用于活動耐量較少的老年患者，他們更容易發生永久性房顫，并且常常不選擇節律控制的治療方法。

然而最近幾項觀察研究認為地高辛會增加患者的死亡率。2004年，AFFIRM研究報告了地高辛可能會增加其患者死亡率的結論。總試驗患者人數為4060例，其中2796例患者（68.9%）超聲心動圖的數據有效，有3677例患者無有效超聲心動數據，通過這些數據顯示地高辛的應用與全因死亡率的增加具有持續相關性。并且最近另外一項AFFIRM研究對其4060例患者中的2816例（69.4%）在隨機分組前或研究過程中某時間點開始應用地高辛治療的患者進行分析顯示，地高辛同樣與全因死亡率的增加具有相關性。在房顫口服凝血酶抑制劑預防中Ⅲ或Ⅳ期研究的結果分析中，地高辛的應用同樣顯示了與全因死亡率增加具有關聯。另外，在最近的一項觀察性研究中發現在新診斷的收縮功能障礙性HF（其中23%的患者合并有房顫）應用地高辛與高死亡風險具有明顯關聯。而在心衰住院率方面未發現明顯區別。

此外，AFFIRM研究分析報告分析了占總數1/3的患者878例，使用地高辛并不能改善預后的證據。與此相反的，另外的2/3 AFFIRM研究分析并沒有顯示地高辛與增加全因死亡率有相關性。有趣的是這些評價分析均是基于AFFIRM研究所篩選的患者進行的，但是卻得到了不同的結果。另外，斯德哥爾摩房顫隊列研究顯示地高辛沒有影響死亡率。地高辛對預后的作用目前仍是不明確的，可能這些分析結果的不同是由于研究患者類型的不同或者藥物應用劑量的不同所導致的。

對于RACE-Ⅱ研究的分析，其入選的永久性房顫患者均不合并有嚴重的左室收縮功能障礙，分析結果顯示地高辛并不能增加患者的患病率和死亡率的風險。另外，心律失常事件在應用地高辛后也沒有增加。

入選的患者在藥物治療方案調整過后都接受了地高辛治療，并且在各心率分層中均應用了較大劑量。地高辛的治療并不能增加患者心率達標率。患者開始應用地高辛治療多在接受其他多種藥物聯合控制心率的基礎上，大劑量的β-受體阻滯劑，需多次到醫院就診才能使心率達標。

與AFFIRM研究數據中比較，我們為什么沒有發現地高辛對于永久性心房顫動患者的這些有害作用呢？首先，在RACE-Ⅱ研究中，并不是要不惜一切代價將心率達標。哪怕是在嚴格心率控制組中也沒有如同AFFIRM研究中那樣升高地高辛血藥濃度來使心率達標。在AFFIRM研究中，地高辛的高血藥濃度可能引起藥物毒性作用，如引起心動過緩或心動過速，從而使得患者死亡率增加。在DIG研究分析中也同樣報道了地高辛血藥濃度＞1.0 ng/mL后可以明顯增加患者死亡率。其次，地高辛的應用選擇了需要選擇住院或惡化的心力衰竭患者，這使得其他因素取代地高辛影響到預后成為可能。這個發現在后來公布的永久性房顫首先應用決奈達隆標準化治療預后研究中也得到了證實，嚴重左室收縮功能受損接受決奈達隆治療的患者合并應用地高辛可能導致死亡率的增加。

最后，由于心室率控制不佳而行房室結消融在本研究中僅僅發生5例。在RACE-Ⅱ和AFFIRM聯合數據庫的數據分析中發現，其起搏器植入的發生更加顯著（11%vs1%）。起搏器的植入是由于房室結消融術后或者心率控制藥物所引起的心動過緩。在AFFIRM和RACE研究中對于地高辛控制心率達標情況具有一定的影響。

3.2 優勢及局限性

我們分析的優勢是擁有在地高辛應用、起始日期及終止日期，地高辛口服劑量的詳細數據。地高辛的血藥濃度在RACE-Ⅱ研究中未被測量，因此在這方面與DIG研究分析結果沒有可比性。目前的研究屬于回顧性研究，其試驗設計不能在本質上區分永久性房顫患者應用地高辛對于其預后影響。一個對于房顫患者的獨特設計和完善的隨機對照研究是揭示地高辛作用所必須的。

4 結 論

RACE-Ⅱ研究入選患者存在永久性房顫并且不合并有嚴重的心力衰竭，應用地高辛治療控制心率與心血管發病率及死亡率無相關性。所以，目前的結論支持在合適的永久性房顫患者中可以謹慎的應用地高辛。

R541

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ISSN.2095-6681.2015.009.001.03