尿酸與心血管疾病

王 滟

（衛生部北京醫院內分泌科，北京　100730）

?專家筆談?

尿酸與心血管疾病

王 滟

（衛生部北京醫院內分泌科，北京100730）

尿酸；心血管疾病

痛風是一種古老的疾病，早在2千多年前，古希臘著名的醫學家希波克拉底就對痛風的臨床特點進行描述記載，中醫古籍對痛風也有詳細論述。但是，痛風又是現代病，至今仍然危害著人類健康。

痛風屬于嘌呤代謝障礙引起的全身性代謝性疾病，疼痛性關節炎是其特征性表現，，痛風不僅僅是“腳疼”，高尿酸血癥既是痛風的生化特征，也是痛風的一種臨床類型或者是疾病的不同階段。長期嘌呤代謝異常和/或尿酸排泄障礙引起高尿酸血癥，累及人體多個器官及系統，導致或加重心血管病、尿酸性泌尿系結石、腎臟病、痛風性關節炎等，嚴重影響患者健康，重癥可以危及生命。也就是說，痛風既是許多疾病的一個表現，也可以由某些疾病引發，臨床表現復雜多樣。

1　尿酸代謝及生理功能

1.1尿酸代謝

脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）是重要的遺傳物質，嘌呤是核酸重要組成物質，人體內的嘌呤組成主要有腺嘌呤和鳥嘌呤，另外還有少量的黃嘌呤及次黃嘌呤。無論是動物還是植物，核酸作為遺傳物質，也需要新陳代謝，經過各種復雜代謝過程，大分子物質轉變為小分子物質，嘌呤分解代謝為尿酸，人類不同于某些動物，由于缺乏尿酸酶，很難將尿酸繼續分解代謝，目前認為尿酸在人體內是嘌呤代謝的終產物，尿酸最終經過腎臟和消化道排出體外。

人體內的嘌呤來自兩個方面，少量是從外源食物中攝取的，另一個重要來源是人體內合成的。嘌呤存在于核酸中，無論是動物還是植物都含有豐富的核酸，也就是含有豐富的嘌呤，但是，食物來源的核酸很少能被人體吸收利用，大多經過代謝轉變為尿酸才能吸收進入人體，最終經過腎臟排出體外，所以說，人體從食物中吸收的是極少量的嘌呤和大量的尿酸。體內生理代謝利用的嘌呤主要是由人體細胞自主合成的嘌呤核苷酸，人體嘌呤核苷酸的合成代謝有兩條通路，一條是長通路即從頭合成，另一條是短通路就是補救合成，兩種合成的途徑、場所不同，所利用的原料、酶類及能量也不同，但是，具有同等重要的生理意義。

人體內的尿酸來自兩個方面，一方面是從外源食物中攝取，另一方面是人體內富含嘌呤物質的核酸經過分解代謝形成。內源性和外源性的尿酸全部來自嘌呤代謝，并共同組成血尿酸，其中內源性的尿酸是人體尿酸的主要來源。

1.2尿酸的生理功能

血尿酸的生理功能目前尚未完全搞清楚，研究認為，適當的血尿酸水平對人體具有廣泛的生理功能：神經系統發育、防止直立性低血壓、增加體內抗感染、抗氧化的能力、維護眼睛視網膜的功能、防止血管內皮細胞過氧化等具有重要的作用，可能參與抗癌、抗衰老、平衡免疫等過程。近年來，隨著生活方式的轉變，痛風和高尿酸血癥的患病呈增加趨勢，過高的血尿酸已經成為健康問題，從尿酸作用機理上看，尿酸對人體似乎是一把雙刃劍。

2　高尿酸血癥的診斷標準

痛風和血尿酸水平有明顯的性別、年齡特征，不同人群高尿酸血癥診斷標準不同。高尿酸血癥是指男性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性血尿酸＞360 μmol/L（6 mg/dL）。血尿酸水平還存在種族和地域的差別。血清尿酸水平與心血管疾病之間缺少明確的界值，與血清尿酸238 μmol/L（4 mg/dL）的人群相比，血尿酸處于正常高限值310～360 μmol/L（5.2～6 mg/dL）心血管疾病的患病率已經開始升高。

另外，根據血尿酸升高的程度，將高尿酸血癥分為，輕度升高：417～536 μmol/L（7～9 mg/dL）；中度升高：536～655 μmol/L（9～11 mg/dL）；重度升高：＞655.0 μmol/L（11 mg/dL）。血尿酸濃度與痛風的發病率及病情的嚴重程度關系明確，但是，臨床上要根據患者的具體病情綜合分析，判斷病情程度。

3　尿酸與心血管疾病相關

心血管疾病主要包括冠心病、心力衰竭、高血壓病等。很早人們就觀察到高尿酸血癥與心血管疾病相關，尿酸的流行病學研究發現，高尿酸血癥的患病與高血壓病、肥胖、心血管疾病的患病具有相似的流行病學趨勢，國內研究也發現，高尿酸血癥與血脂異常、高血壓病相關。高尿酸血癥合并3種以上心血管疾病危險因素的比例明顯高于血尿酸正常者。

近年來，很多臨床研究證實，高尿酸血癥與冠心病、高血壓病、血脂異常癥、心率紊亂、心衰等相關。左心室肥厚、頸動脈壁增厚等也與高尿酸血癥相關。血尿酸水平與急性心肌梗塞、心衰的預后相關，對高尿酸血癥實施干預，可以改善心血管疾病的預后。高尿酸血癥與心血管疾病關系密切，但是，由于高尿酸血癥往往與冠心病的其他高危因素在同一個體中集結存在，其究竟是與其他冠心病危險因素相互作用，還是冠心病的獨立危險因素尚無定論。

4　高尿酸血癥導致心血管疾病的機制

心血管疾病的病因非常復雜，近年來，尿酸對心血管系統的作用得到關注，高尿酸血癥可能是心血管疾病的危險因素之一，甚至，血尿酸水平成為心血管疾病預后的預測因子之一。但是，很多研究還停留在臨床觀察和實驗室階段，其間的聯系還需要更深入的研究才能揭示。

4.1代謝綜合癥

代謝綜合癥的概念讓人們不再孤立認識內分泌代謝系統和心血管系統，代謝綜合癥的每一種疾病都是心血管疾病的獨立危險因子，高尿酸血癥是否為代謝綜合癥的組份需要進一步的研究揭示，但是，2型糖尿病患高尿酸血癥的幾率數倍于無糖尿病的人群是臨床共識，胰島素抵抗是高尿酸血癥的重要原因，同時也是心血管疾病的原因之一。

4.2生活方式

高尿酸血癥與高血壓病、冠心病、血脂異常癥、肥胖癥等疾病具有相似的生活方式，高熱量飲食、少運動、飲酒、肥胖、生活不規律等不良的生活方式是這些疾病共同的危險因素，并且疾病之間相互影響，因此，高尿酸血癥常常與高血壓病、冠心病、血脂異常癥、糖尿病、肥胖癥等疾病共患。內源性富含嘌呤物質的核酸代謝是體內尿酸的主要來源，并不是說外源性的尿酸就不重要，富含嘌呤的食物可以迅速提高血尿酸濃度，甚至誘發痛風關節炎急性發作，經常食用高嘌呤飲食是高尿酸血癥的重要原因。

4.3高血壓病

血尿酸具有升高血壓、防止體位性低血壓的作用，這一點在人類進化過程中起到非常重要的作用。但是，過高的血尿酸是高血壓病的獨立危險因素，高尿酸血癥可能通過抑制NO形成、增加外周血管阻力、激活腎素-血管緊張素系統、損傷腎臟等機制，導致高血壓病。約25%未經治療的高血壓患者以及超過75%惡性高血壓患者均存在高尿酸血癥，國外研究者曾報告青少年原發性高血壓病患者中合并高尿酸血癥者高達90%，對這部分患者給予黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）降尿酸治療，最終發現2/3的患者血壓恢復正常。原發性高血壓是多種心血管疾病的危險因素。

4.4血管內皮損傷

血管內皮功能在維持心血管系統穩態中起著關鍵作用，血管內皮功能障礙是動脈硬化發生的基礎，適當的血尿酸水平具有抗氧化、保護血管內皮的功能，但是，這種保護功能的血尿酸范圍比較窄，過高的血尿酸水平加重機體氧化應激反應、損傷內皮功能、促進動脈粥樣硬化的進展，有專家認為，尿酸超過238.0 μmol/L（4.0 mg/dL），尿酸則從抗氧化作用轉向促氧化作用，促進粥樣斑塊中脂蛋白的氧化等，而尿酸水平偏低可能會削弱其對機體的抗氧化保護作用。

4.5血管平滑肌細胞增生

生理情況下，血管平滑肌細胞并不增生或增生速度極慢。但是，在病理情況下，血管平滑肌細胞具有增生和分泌的功能，一些實驗證實，尿酸可以促進血管平滑肌細胞增生，影響血管的舒張功能。

4.6炎癥反應

動脈粥樣硬化的形成是一種慢性炎癥反應，炎癥在動脈粥樣硬化的發生機制中占有重要地位。尿酸鹽結晶具有白細胞趨化并引起炎癥的作用，炎癥細胞粘附或穿透血管內皮細胞，產生和釋放炎癥因子，增加血管平滑肌細胞和內皮細胞的炎癥反應，各種炎癥因素通過不同的途徑促進動脈粥樣硬化形成和進展。

4.7激活血小板

冠狀動脈內血栓形成是急性冠脈綜合癥的重要病因，尿酸具有激活血小板、促進血小板黏附聚集的功能，促進冠狀動脈內血栓形成。4.8局部組織缺氧

正常生理狀態時，三磷酸腺苷釋放能量后，逐步代謝為尿酸。當組織處于缺血、缺氧狀態，正常的代謝步驟被破壞，黃嘌呤氧化酶增加，尿酸生成增加，三磷酸腺苷不能釋放能量，逐步降解為次黃嘌呤，再代謝為尿酸。缺氧組織內生成尿酸的物質增加，而升高的尿酸加重動脈硬化。

5　高尿酸血癥治療

臨床上強調綜合治療高尿酸血癥，避免食用高嘌呤飲食，減少外源性尿酸攝入；適當增加飲水量，以利于腎臟對尿酸的清除；改變不良的生活方式，低鹽飲食、戒煙、限酒、適當運動、控制理想體重，積極治療引起高尿酸血癥的疾病、調整藥物同樣很重要。

5.1降尿酸治療

積極治療高尿酸血癥，可以有效防止痛風性關節炎發作、泌尿系結石、痛風性腎病等，但是不適當的降尿酸治療可以秀發轉移性痛風發作。

（1）抑制尿酸形成藥物：別嘌呤醇、非布索坦，抑制體內尿酸的形成，降低血尿酸水平。小劑量開始，逐漸增加劑量至血尿酸正常，觀察副作用，如果發現異常及時停藥并予以相應治療。如果血尿酸重度升高，為防止轉移性痛風發作，小劑量起始，并合用秋水仙堿或消炎止痛藥。用藥前檢查HLAB*5801基因檢測可以檢出別嘌呤醇敏感人，該基因陽性發生別嘌呤醇超敏反應綜合征的風險大，不宜使用該藥物。

（2）促尿酸排泄藥物：丙磺舒、苯溴馬隆，抑制腎小管對尿酸重吸收，增加腎臟尿酸清除，并促進尿酸鹽溶解等，降低血尿酸水平。注意腎小球濾過率＞50 ml/min，沒有泌尿系結石，同時堿化尿液，監測肝功能。

（3）促進尿酸分解：拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶，用于預防腫瘤溶解綜合征及難治性痛風。

5.2堿化尿液

應用堿性藥物適當糾正過酸的尿液，既減輕尿酸對腎小管的損傷，避免泌尿系結石的形成，可能有輕度降尿酸作用。

5.3抗痛風治療

痛風性關節炎急性發作時，應積極控制炎癥、緩解癥狀，癥狀穩定后，再治療高尿酸血癥，抗痛風治療不能替代降尿酸治療。

（1）秋水仙堿：秋水仙堿可以有效控制痛風性急性關節炎發作，副作用與劑量相關，腎功能不全者減量使用，全天不得超過6 mg，如果出現副作用應停藥，并對癥治療。

（2）非甾體抗炎藥：各種非甾體抗炎藥均可緩解痛風性急性關節炎發作，腎功能不全者慎用。

（3）糖皮質激素：糖皮質激素可以有效緩解痛風性急性關節炎發作，較大劑量或長期用藥導致激素性全身不良反應，停藥后容易復發，建議只用于不能耐受秋水仙堿及非甾體抗炎藥的患者。

5.4影響血尿酸的藥物

（1）降低血尿酸的藥物：氯沙坦、硝苯地平、阿托伐他汀、非諾貝特、羅格列酮等。

（2）升高血尿酸的藥物：袢利尿劑及噻嗪類利尿劑、阿司匹林、二甲雙胍，部分抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗結核藥等直接或間接抑制尿酸排泄，或促進尿酸合成而升高血尿酸。

近年來，高尿酸血癥與心血管疾病的關系越來越得到臨床重視，積極治療高尿酸血癥，不僅可以預防痛風性關節炎、腎臟病、泌尿系結石，是否可以減少或延緩高血壓病、冠心病、心衰、動脈硬化等的發病及預后需要進一步的研究。

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ISSN.2095-6681.2015.24.001.03