從PNI看宮頸癌NSRH術式的適應證

張國楠

(四川省腫瘤醫院，成都 610041)

1 宮頸癌手術進入多元化與個體化治療時代

自1898年Wertheim實施首例子宮廣泛性切除+盆腔淋巴結切除術治療宮頸癌以來，該術式一直是治療早期尤其是年輕子宮頸癌患者的主要方法之一。該術式功勛卓絕被視為經典應用至今。但由于其要求手術切除范圍廣，創傷大，對宮頸癌灶周圍的主韌帶、子宮骶骨韌帶、膀胱宮頸韌帶、直腸陰道韌帶等的廣泛切除以及對子宮深靜脈周圍淋巴結切除時，常致盆腔自主神經的損傷，因此，患者術后膀胱功能障礙、結直腸功能紊亂及性功能受損等并發癥發生率較高，尤其是尿潴留的發生率高達70%～85%，嚴重地影響了患者的生活質量［1-3］。問題促進變革與發展，隨著早期年輕宮頸癌患者對生活質量的要求不斷重視與提高，為了避免或減輕上述手術并發癥，保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術(nerve sparing radical hystsrectmy，NSRH)作為個體化治療方式，已經在臨床得以開展，尤其是借助于腹腔鏡器械放大作用便于識別神經的優勢而開展相應手術逐漸呈燎原之勢。

現代醫療模式已從傳統的生物醫學模式轉變為生物-心理-社會模式，治療已不再是以延長患者生命為唯一目標，而是在保證治療效果的前提下盡可能地改善患者生存期內的生活質量［3］。實踐表明NSRH在減少早期宮頸癌手術并發癥與提高患者生活質量方面優于傳統根治術術式，并且是安全與可行的。最近，NSRH被列入宮頸癌新手術術式分級中，顯示業界對其的認可與價值體現。但是NSRH的適應證至今尚沒有規范與定論，實施的適應證是參照早期宮頸癌手術的適應證進行。問題是，新的研究表明［4-5］，早期宮頸癌中存在嗜神經侵襲(perineural invasion，PNI)現象，也即是腫瘤存在沿神經轉移的途徑。這與NSRH術式是否矛盾，目前沿用的早期宮頸癌手術的適應證是否也適用于NSRH?畢竟在保留患者生理功能提高生活質量的同時，不能以犧牲生存期作為代價。因此，探討PNI以及與NSRH的關系，明確NSRH的適應證是應該引起婦科腫瘤醫師重視的問題。

2 PNI的概念與發生機制

PNI是指惡性腫瘤細胞在神經纖維周圍進入神經外膜、神經束膜或神經內膜，并沿著其擴展的局部浸潤、轉移現象。PNI是惡性腫瘤侵入神經并發生轉移的途徑之一［4-5］。惡性腫瘤細胞浸潤神經的形式可以多種多樣，包括完全或不完全的神經環繞、疊壓、觸及神經外膜的相連。多數是發現腫瘤-神經通過神經外膜相連，而不是直接侵入神經鞘膜內。根據病理檢查提示，腫瘤接近神經并且至少包繞33%以上的神經周徑，或者腫瘤細胞浸潤在三層神經鞘膜中的任何一層內，即稱之為PNI［6］。這也是目前PNI的病理學診斷標準。

PNI是腫瘤細胞沿神經束快速轉移而遠離原發灶，是與淋巴或血行轉移不同的一種腫瘤轉移方式［4-7］，其發生機制迄今尚未明確。PNI的發生可能與信號交互傳導機制有關，即腫瘤細胞、神經細胞以及適宜的微環境通過信號通路相互作用，從而促使腫瘤細胞與神經細胞相向生長。前列腺癌、胰腺癌的體外研究證明了上述觀點，并且該機制可能至少涉及神經細胞、基質細胞、腫瘤細胞3種成分以及涉及自分泌和旁分泌機制。神經產生的生化因子在誘導腫瘤細胞遷移的同時，腫瘤細胞也刺激神經軸突生長或神經長大、軸突延伸或數量增加、神經再生(一種神經細胞數量上的增加)［8］，神經和腫瘤細胞猶如兩位“華爾茲”舞者會走向彼此，最終導致癌細胞浸潤和蔓延［9］。這可能涉及到神經營養素、細胞外基質黏附蛋白和趨化因子等多種信號分子的參與。也有學者從基因缺陷、抑癌基因(p73)方面去探尋PNI的發生機制［10］。周圍神經的解剖結構是脊神經結構發育的延續，這種解剖學結構之間存在著潛在的間隙，形成了腫瘤轉移的“低阻力通道”。腫瘤細胞是沿著神經干呈連續性轉移的，不會出現跳躍式轉移［11］。

3 PNI與宮頸癌預后的關系

研究表明［4-12］惡性腫瘤的PNI現象是繼直接蔓延、種植、淋巴轉移和血行轉移的第5種轉移方式，是有別于血行及淋巴轉移而單獨存在的一種腫瘤生物學行為與轉移方式。宮頸癌和許多惡性腫瘤(包括胰腺癌、結直腸癌、膽管癌、前列腺癌、膀胱癌等)一樣，不僅也存在PNI現象，宮頸癌還與病理分級為G3、腫瘤直徑＞4cm、淋巴結轉移、淋巴脈管間隙受浸、手術切緣陽性及陰道斷端受累等高危病理因素密切相關，是一個新的不良病理預后因素，是影響患者無瘤生存時間(DFS)和總生存時間(OS)的不良因素［4-5］。

分析2003年至今僅有的有關子宮頸癌PNI的5篇臨床研究，術后病理診斷PNI的發生率為7%～35．1%，雖然其發生率與患者的臨床分期、手術方式的差異有關，但各研究分析均得出PNI對預后有不良影響，已成為預后不良的因素之一［13-17］。

最近，Cui等［5］的薈萃分析中，共納入3項研究共571例患者，隨訪時間為61．6～70．5個月，結果顯示，PNI陽性與子宮頸癌術后總生存率明顯相關。張國楠等的研究［4］顯示，早期子宮頸癌PNI的發生率為8．6%(18/210)，新輔助化療可能掩蓋PNI的發生率，PNI與淋巴脈管間隙浸潤(lymph vascular space invasion，LVSI)、宮旁浸潤、子宮頸間質浸潤深度、腫瘤大小以及淋巴結轉移關系密切，PNI陽性與早期子宮頸癌患者較短的無瘤生存時間和總生存時間有關，但經多因素分析PNI非獨立預后因素。因此認為，PNI與早期子宮頸癌高危因素、預后關系密切，是一個新的子宮頸癌的不良預后因素，應該引起臨床的重視。

4．NSRH的適應證探討

由于PNI的存在，且與子宮頸癌的不良預后相關，那么明確 NSRH的適應證就顯得尤為重要。Skret-Magierlo等［18］提出，術前經影像學檢查評估，子宮頸癌患者有腫瘤直徑≥4cm、子宮頸間質浸潤深度≥1．5cm、疑有盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移等高危因素時，如要選擇NSRH，術中應對保留神經的分支進行冰凍病理檢查，如無 PNI則可進行NSRH，否則行傳統的子宮頸癌根治性手術。這種做法難以明確需保留的神經主干有無PNI，看似風險較大。最近Basaran等研究［19］認為，選擇NSRH的條件應限制在腫瘤直徑＜2cm、子宮頸間質浸潤淺、無LVSI的早期中的低危患者。值得注意的是，這些適應證的研究均沒有考慮PNI的存在及其對預后的影響。復習文獻［18-19］及我們的研究均表明［12］，在腫瘤直徑不大，淋巴結(-)的患者中，LVSI與PNI的相關性也極高，值得重視。更進一步來說，早期子宮頸癌宮旁組織也可能存在PNI，那么NSRH就有可能留下了腫瘤復發的隱患(或腫瘤殘留)，因此，行NSRH術前應該排除宮頸癌的高危因素，包括PNI。Basaran等［19］對21項研究進行系統性回顧分析，發現宮頸腫瘤直徑＜2cm，LVSI(-)子宮頸間質淺層浸潤患者的宮旁組織受浸的風險僅為1%，由此看來宮頸腫瘤直徑＜2cm、LVSI(-)，子宮頸間質淺層浸潤應該是NSRH目前較為合理的適應證。術前對宮頸活檢、宮頸錐切組織明確有無LVSI，MRI或CT檢查明確腫瘤直徑大小、宮頸間質浸潤深度、淋巴結是否腫大，這對于是否實施NSRH具有較大的臨床參考意義。

NSRH還可細分為保留一側神經的根治性子宮切除術(unilateral nerve-sparing radical hysterectomy，UNSRH)和保留雙側神經的根治性子宮切除術(bilateral nerve-sparing radical hysterectomy，BNSRH)，BNSRH 的效果優于 UNSRH［20］。因此，Ia2、Ib1期(＜2cm)的宮頸癌可考慮行BNSRH，而IIa1期(＜2cm，且陰道穹窿較小浸潤)宮頸癌，為保證療效，可考慮行非浸潤側的UNSRH。對于Ib2、IIa2期接受過新輔助化療的患者，由于新輔助化療可能掩蓋PNI的發生，故不應實施或謹慎實施NSRH，或應尋找其他個體化的應對治療措施［3，12］。

綜上所述，PNI無疑應被視為影響宮頸癌NSRH適應證的主要因素之一。研究宮頸癌PNI，不僅不是否定NSRH，而是為了更好地明確該術式的手術適應證，才能更加完美地體現出該術式的優越性。既要保證患者生存時間，又要提高生活質量，使得魚和熊掌兼得，明確NSRH的適應證是很有必要的，這尚需進行多中心、大樣本的前瞻性臨床隨機對照研究來進一步明確。

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