自體DC-CIK維持治療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量的影響*

邵 青，石 磊，黃麗斌，邢時(shí)云，徐繼平，周 蕾，楊衛(wèi)兵

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，貴州遵義563003)

肺癌的發(fā)病率和死亡率居全球惡性腫瘤首位，其中80%～90%［1］為非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，超過三分之二的患者確診時(shí)已為晚期［2］，五年生存率僅有 8%～16%［1］，且生活質(zhì)量(quality of life，QOL)極差。改善QOL逐漸成為晚期患者治療的主要目的和觀察終點(diǎn)［3-4］。近年來，對經(jīng)過規(guī)范放化療獲益的患者提出了維持治療(maintenance therapy)策略，以期延緩疾病進(jìn)展及癥狀惡化，從而延長總生存期(overall survival，OS)［2］。DC-CIK作為一種腫瘤過繼免疫治療方式［5］，已有許多基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)其對NSCLC治療的有效性［6］。本研究設(shè)計(jì)在腫瘤處于低負(fù)荷狀態(tài)下，應(yīng)用自體DC-CIK治療作為晚期NSCLC的維持治療手段，通過對生活質(zhì)量的影響研究，為自體DC-CIK療效的評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 選擇經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)、一線規(guī)范治療(含鉑類兩藥聯(lián)合化療4～6周期和/或聯(lián)合肺部及縱膈三維適形放療)結(jié)束后一個(gè)月以上，病情達(dá)到完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)或穩(wěn)定(stable disease，SD)的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者、卡氏行為狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Status，KPS)≥60分、預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上、無重要臟器功能不全及出血性疾病史，并經(jīng)患者知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除預(yù)期在治療期間將有生命危險(xiǎn)，心臟、肝臟、腎臟功能不全，有出血性疾病或其它獲得性、先天性免疫缺陷疾病，以及無法簽署知情同意書，不能配合治療及生活質(zhì)量評估者。

1.1.3 病例資料分組 收集遵義醫(yī)學(xué)院附院腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科2010年9月至2013年2月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的病例，共50例。按患者意愿分別進(jìn)入DCCIK維持治療組(A組)和對照組(B組)，每組25例。見表1。

1.2 主要儀器和試劑

COM．TEC血細(xì)胞分離機(jī)購自德國費(fèi)森尤斯(Fresenius)公司，注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)購自廈門特寶生物工程股份有限公司，重組人白細(xì)胞介素-4(rhIL-4)購自上海創(chuàng)未生物技術(shù)有限公司，注射用重組人干擾素-γ(IFN-γ)購自上海克隆生物高科技術(shù)有限公司，CD3單克隆抗體購自美國ebioscience公司，重組人白介素-2注射液(rhIL-2)購自北京四環(huán)生物制藥有限公司，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)購自上海唯科生物制藥有限公司，Tanswell培養(yǎng)小室購自美國Invitrogen公司，AnnexinV-PI雙染試劑盒購自北京碧云天生物技術(shù)研究所，CCK-8試劑盒購自日本DojinDo化學(xué)研究所，康艾注射液購自吉林長白山制藥股份有限公司。

表1 兩組患者主要臨床特征

1.3 DC-CIK的采集與制備

DC-CIK的采集與制備由遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)中心與上海柯萊遜生物技術(shù)有限公司合作完成。

1.3.1 DC-CIK采集前準(zhǔn)備 完善相關(guān)輸血前檢查，簽署外周血單個(gè)核細(xì)胞采集知情同意書。

1.3.2 DC-CIK的采集、制備和質(zhì)量控制 患者取仰臥位，無菌操作下使用COM．TEC血細(xì)胞分離機(jī)按單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)采集程序采集PBMCs100ml，采集中密切觀察患者生命體征變化，用淋巴細(xì)胞分離液梯度離心法進(jìn)一步純化PBMC，無血清培養(yǎng)液洗滌2次，獲得純度在90%以上的PBMC，采集PBMCs總數(shù)大于(1～2)×109個(gè)。DC、CIK 的分離、培養(yǎng)參照文獻(xiàn)［7］進(jìn)行。獲得的PBMC用于制備CIK細(xì)胞，用無血清培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度至2×106/ml，置于細(xì)胞孵箱中孵育2小時(shí)，以使單核細(xì)胞貼壁;收集懸浮細(xì)胞，用無血清培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度至(1～2)×106/ml;首先在培養(yǎng)體系中加入rhIFN-γ，24小時(shí)后加入CD3單克隆抗體和rhIL-2、rhIL-1α以刺激CIK細(xì)胞的生長和增殖，每3d換液并補(bǔ)加rhIL-2，在培養(yǎng)的第7天即可收獲CIK細(xì)胞。剩余的貼壁細(xì)胞，加入含rh-GM-CSF和rhIL-4的無血清培養(yǎng)液，細(xì)胞孵箱中培養(yǎng)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向DC細(xì)胞分化;每3d換液并補(bǔ)足細(xì)胞因子;在培養(yǎng)的第6d，加入rhTNF-α，誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟;在培養(yǎng)的第7d，收獲DC細(xì)胞。收集以上所獲得的DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞，按1:10比例共培養(yǎng)，無血清培養(yǎng)液中添加rhIL-2;每3d換液并補(bǔ)加rhIL-2;在第7d收集細(xì)胞，細(xì)胞數(shù)量應(yīng)達(dá)到1×1010個(gè)以上。細(xì)胞培養(yǎng)過程中通過倒置顯微鏡觀察并計(jì)數(shù)DC及CIK增殖情況，有無污染，細(xì)胞收集前行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及內(nèi)毒素檢測。確保細(xì)胞制品的外源性因子，包括細(xì)菌、真菌、內(nèi)毒素等皆為陰性，細(xì)胞存活率大于95%。

1.4 治療方法

A組患者待細(xì)胞制備合格后開始行DC-CIK混合細(xì)胞回輸，連續(xù)5天，每天1次。每次回輸?shù)腄C大于1．7×107個(gè)，CIK大于1×109個(gè)。輸注過程中注意觀察患者有無發(fā)熱、寒顫、過敏等不良反應(yīng)發(fā)生。B組患者予康艾注射液 60ml溶于0．9%生理鹽水250ml中，每天1次，共輸注10天。

1.5 生活質(zhì)量的評價(jià)方法

采用肺癌患者生命質(zhì)量測定量表QLICP-LU(1．0)，由研究者對50例患者進(jìn)行面對面問卷調(diào)查。現(xiàn)場請患者自行回答問卷，視力不佳或?qū)Σ糠謫栴}不能理解者由研究者提問或做適當(dāng)解釋，然后仍由患者自行回答，回答完畢后當(dāng)場檢查資料的完整性和真實(shí)性。

生活質(zhì)量內(nèi)容分為共性模塊和特異模塊兩部分。其中共性模塊又分為軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀和副作用等4個(gè)領(lǐng)域。量表中每個(gè)條目有5個(gè)回答選項(xiàng)，計(jì)算總量表及各領(lǐng)域評分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越好。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 生活質(zhì)量評價(jià) 兩組患者入組時(shí)的KPS評分及生活質(zhì)量量表評分，以入組后2月為觀察終點(diǎn)，即記錄患者治療后到6周的KPS評分及生活質(zhì)量量表評分。

1.6.2 安全性評價(jià) A組患者在采血、細(xì)胞回輸過程中及回輸結(jié)束后的不良反應(yīng);兩組患者在入組后1月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。

科技要發(fā)展，必須要加快科技成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化。舊金山灣區(qū)正是全球科技創(chuàng)新成果產(chǎn)業(yè)化的領(lǐng)導(dǎo)者。灣區(qū)南部的硅谷，從上世紀(jì)60年代開始的半導(dǎo)體技術(shù)、80年代的個(gè)人電腦、90年代的互聯(lián)網(wǎng)到現(xiàn)在最炙手可熱的人工智能，充當(dāng)了引領(lǐng)革命性技術(shù)與新興產(chǎn)業(yè)交替發(fā)展的領(lǐng)頭羊。事實(shí)上硅谷最大的優(yōu)勢在于理解每一項(xiàng)技術(shù)對社會可能產(chǎn)生的顛覆性影響，通過孵化科技成果，將新技術(shù)、新發(fā)明產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現(xiàn)其商業(yè)價(jià)值。產(chǎn)業(yè)化所帶來的經(jīng)濟(jì)利潤和社會效益又會反過來促使企業(yè)更加注重創(chuàng)新創(chuàng)造，硅谷也因此被譽(yù)為全球“創(chuàng)新工廠”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生活質(zhì)量比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)以均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，取 P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前生活質(zhì)量比較

兩組患者的生活質(zhì)量總分及各領(lǐng)域評分等組間分布均衡，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量評分平均值比較

2.2 A組治療前后QOL的差異

A組患者治療前、治療后6周的QOL總分存在明顯差異(P＜0．05)，主要表現(xiàn)為治療后患者在軀體功能(基本生理功能、獨(dú)立功能)、共性癥狀和副作用(共性癥狀)、咳喘以及KPS評分等領(lǐng)域的評分高于治療前。見表3。

2.3 A組與B組治療后QOL的差異

兩組患者治療后6周的QOL總分有明顯差異(P＜0．05)，且A組高于B組。領(lǐng)域分析顯示，差異主要表現(xiàn)為軀體功能(基本生理功能、獨(dú)立功能)、共性癥狀及副作用(共性癥狀、副作用)、特異模塊(咳喘、胸悶痛)、共性模塊以及KPS評分等領(lǐng)域(P＜0．05)。見表4。

表3 A組治療前、治療后6周生活質(zhì)量各領(lǐng)域及其小方面平均得分比較

表4 兩組患者治療后6周生活質(zhì)量評分比較

2.4 A組與B組治療后QOL差異的亞組分析

2.4.1 年齡 A、B兩組中年齡＞60歲的患者，治療后6周的QOL總分有明顯差異(P＜0．05)。領(lǐng)域分析顯示，軀體功能(基本生理功能、獨(dú)立功能)、共性癥狀和副作用(共性癥狀、副作用)、特異模塊(咳喘)、共性模塊以及KPS評分等領(lǐng)域評分差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，A組患者評分高于B組。而兩組中年齡≤60歲的患者治療后6周的QOL總分無顯著性差異(P＞0．05)，但副作用以及KPS評分出現(xiàn)了顯著變化(P＜0．05)，表現(xiàn)為A組患者評分高于B組。見圖1。

圖1 年齡亞組在治療后6周時(shí)的生活質(zhì)量評分比較(*代表P＜0．05)

2.4.2 性別 A、B兩組中男性患者，治療后6周的QOL總分有明顯的差異(P＜0．05)。領(lǐng)域分析顯示，軀體功能(基本生理功能、獨(dú)立功能)、共性癥狀和副作用(共性癥狀、副作用)、共性模塊以及KPS評分等領(lǐng)域存在顯著性不同(P＜0．05)，A組患者評分高于B組。而兩組中的女性患者在治療后6周QOL總分無顯著性差異(P＞0．05)。領(lǐng)域分析顯示，疾病對生活/經(jīng)濟(jì)的影響、共性癥狀及副作用、特異模塊(咳喘、胸悶痛)、KPS評分等領(lǐng)域存在明顯不同(P＜0．05)，A組患者評分高于B組。見圖2。

圖2 性別亞組在治療后6周時(shí)的生活質(zhì)量評分比較(* 代表P＜0．05)

圖3 病理類型亞組在治療后6周時(shí)的生活質(zhì)量評分比較(* 代表P＜0．05)

2.4.4 臨床分期 A、B兩組中IV期的患者，治療后6周的QOL總分有顯著性差異(P＜0．05)。領(lǐng)域分析顯示，軀體功能(基本生理功能、獨(dú)立功能)、社會功能(對生活/經(jīng)濟(jì)的影響)、共性癥狀和副作用(共性癥狀、副作用)、特異模塊(咳喘、胸悶痛)、共性模塊以及KPS評分等領(lǐng)域存在明顯的不同(P＜0．05)，A組患者評分高于B組。而兩組中Ⅲb期的患者治療后6周的QOL總分無明顯的差異(P＞0．05)，領(lǐng)域分析顯示基本生理功能和性功能方面存在顯著不同(P＜0．05)，A組患者評分高于B組。見圖4。

圖4 臨床分期亞組在治療后6周時(shí)的生活質(zhì)量評分比較(* 代表P＜0．05)

2.5 A組患者治療期間毒副反應(yīng)

A組患者在采血、DC-CIK回輸時(shí)及回輸后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在細(xì)胞回輸過程中有1例患者出現(xiàn)低熱，最高體溫37．9℃，囑患者多飲水后體溫逐漸恢復(fù)正常;治療前后患者的血象、肝腎功能及心電圖無明顯變化。總不良反應(yīng)發(fā)生率為4%，對癥治療后或休息后緩解，無嚴(yán)重的骨髓抑制、肝腎毒性及消化道反應(yīng)。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌以高發(fā)病率、高死亡率、低生存期［8］為特點(diǎn)，對患者的軀體、心理和社會功能均造成嚴(yán)重打擊［9］。病痛的折磨、放化療引起的毒副作用以及由于治療帶來的經(jīng)濟(jì)壓力、角色功能削弱、對死亡的恐懼感等問題使患者QOL下降，到終末期時(shí)甚至感到生不如死。維持治療實(shí)質(zhì)是一種維持療效、改善生活質(zhì)量、延長總生存期的鞏固治療手段［2］。目前主要采取的化療或分子靶向治療等方式由于嚴(yán)重的毒副反應(yīng)及受益人群譜窄等原因，在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。自體CIK治療是腫瘤過繼免疫治療的全新策略，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣、安全性高及對多重耐藥腫瘤敏感等特性［10］，與同源DC在體外共培養(yǎng)時(shí)擴(kuò)增能力及殺傷活性明顯提高［11］。多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究證明［12］，DC-CIK能特異性地識別腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞，加上其有別于化療的0級殺傷方式，對于手術(shù)、放化療后腫瘤負(fù)荷較小的病人，在清除微小殘留病灶、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高治愈率方面發(fā)揮著重要作用。所以，本研究采用自體DC-CIK作為晚期NSCLC的維持治療方案。

生活質(zhì)量綜合評價(jià)患者生活中軀體功能的、心理的、社會的、經(jīng)濟(jì)的、情緒的以及疾病本身及其治療引起的癥狀和體征等多方面因素［13］，是一種主觀感受，其變化不僅受患者健康狀況的影響，而且受到社會生活環(huán)境和醫(yī)療保健措施的影響［14］。現(xiàn)有研究證實(shí)，生活質(zhì)量作為肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素及終末評價(jià)指標(biāo)，具有良好的可靠性、客觀性、有效性和可行性［15］。目前，國外較為權(quán)威的肺癌患者生活質(zhì)量測定量表有歐洲的肺癌生命質(zhì)量量表(quality of life questionnaire-lung，QLQ-L)和美國的肺癌治療功能評價(jià)表(functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L)，由于民族性、文化背景、價(jià)值觀念的差異，國外量表漢化形成的中文版并不完全適用于我國患者［16］。肺癌患者生命質(zhì)量測定量表(quality of life Instruments for cancer patients-lung，QLICP-LU)是由我國學(xué)者萬崇華等自主研發(fā)的，其語言通俗易懂，適合中國人的文化背景和習(xí)慣，有較好的可操作性，特別是添加了醫(yī)療保障情況等符合我國國情的測定項(xiàng)目，有很好的信度、效度和反應(yīng)度［17］。

本研究通過對DC-CIK維持治療組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行治療前后的對比發(fā)現(xiàn)，治療后患者在食欲、睡眠、獨(dú)立生活能力等方面有所好轉(zhuǎn)，疼痛、疲乏、體重減輕、咳喘等癥狀較前改善。同時(shí)將DC-CIK維持治療組患者治療后的生活質(zhì)量與對照組進(jìn)行比較，體現(xiàn)出明顯的優(yōu)越性，主要表現(xiàn)在治療后基本生理功能、獨(dú)立生活能力的好轉(zhuǎn)和癌癥共性癥狀及副反應(yīng)的發(fā)生率減低，總體生活質(zhì)量得到改善。由此可以看出，自體DC-CIK維持治療能提高規(guī)范放化療后獲益的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量［6，10］。

我們進(jìn)一步將兩組患者分別按性別、年齡、臨床分期、病理類型等最有可能影響生活質(zhì)量的相關(guān)因素分組，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明，年齡大于60歲的IV期肺鱗癌男性患者，生活質(zhì)量改善更為明顯，且主要表現(xiàn)為軀體功能、癌癥共性癥狀及副作用、肺癌特異性癥狀以及KPS評分等領(lǐng)域的恢復(fù)。其原因可能涉及以下幾個(gè)方面。首先CIK通過直接的細(xì)胞毒活性能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死，對體內(nèi)的耐藥細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞及抗放射細(xì)胞均有殺傷作用;第二，DC通過釋放抗血管生成物質(zhì)和前血管生成因子，阻止腫瘤血管形成，能夠加速腫瘤細(xì)胞的凋亡;第三，DC-CIK能夠啟動機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫并分泌各種細(xì)胞免疫因子，從而提高機(jī)體免疫功能;第四，DC-CIK所分泌的多種細(xì)胞因子，如IL-2和IFN等，有一定的催眠、鎮(zhèn)痛作用，也有利于患者的生活質(zhì)量改善［17］。第五，由于DC-CIK有靶向腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞的特性，對骨髓造血、肝腎功能以及胃腸道粘膜無明顯傷害，故不會造成生活質(zhì)量的下降。此外，生活質(zhì)量是評價(jià)治療對患者不同生活方面正負(fù)影響的一個(gè)綜合概念，其各個(gè)領(lǐng)域間是相互關(guān)聯(lián)、影響的。當(dāng)DC-CIK在體內(nèi)發(fā)揮一定抑瘤作用，引起腫瘤體積回縮或腫瘤所分泌的相關(guān)細(xì)胞因子減少時(shí)，患者的疼痛、咳喘、胸悶痛等癌癥共性癥狀和肺癌特異性癥狀可能有所好轉(zhuǎn)，進(jìn)而引起精神、食欲、睡眠的恢復(fù)，疲乏緩解，體重增加，隨著身體狀況的逐漸改善，獨(dú)立生活能力也能緩慢得到提升。但是年齡大于60歲的IV期肺鱗癌患者獲益更大的原因，目前尚不清楚，也許這可能是由于老年、IV期患者免疫功能相對更差，所以輸入DC-CIK后免疫功能提高的程度更大，而腺癌本身生物學(xué)行為比鱗癌更為惡劣，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，也許是治療效果不如鱗癌明顯的原因之一。

在DC-CIK治療的安全性方面，在細(xì)胞回輸過程中1例患者出現(xiàn)一過性的低熱，為目前細(xì)胞免疫治療最為常見的不良反應(yīng)，可能是回輸?shù)募?xì)胞懸液中含有誘導(dǎo)DC-CIK生成時(shí)加入的IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子引起。

綜上所述，自體DC-CIK細(xì)胞作為一種維持治療手段，可提高規(guī)范治療后獲益的60歲以上IV期肺鱗癌男性患者的生活質(zhì)量。本研究尚存在一些缺點(diǎn):病例數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，治療療程少，缺乏長期、動態(tài)的觀察數(shù)據(jù)，所得部分結(jié)果可能存在一定誤差。我們還將繼續(xù)擴(kuò)大病例數(shù)，增加治療療程數(shù)，延長隨訪時(shí)間，觀察無疾病進(jìn)展期及總生存期，進(jìn)一步證實(shí)DC-CIK的治療效果。

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