雌激素對皮膚老化的影響及其機制的研究進展

孟飛 郗林鶴 張潔 王彥 王麗

雌激素對皮膚老化的影響及其機制的研究進展

孟飛 郗林鶴 張潔 王彥 王麗

皮膚是雌激素在非生殖器官中最大的靶器官，絕經(jīng)后雌激素水平的下降加速了皮膚老化。雌激素替代治療（HRT）或局部應用雌激素，在治療女性更年期癥狀的同時，可改善皮膚狀況，使真皮中膠原量、彈性纖維和細胞外基質增加，進而增加皮膚厚度、彈性及保濕能力，減少皺紋，但其作用機制還有待于進一步的研究。我們就雌激素對皮膚老化的影響及其作用機制的研究進展進行綜述。

皮膚老化 雌激素 雌激素受體 成纖維細胞 膠原纖維 彈力纖維

皮膚是人體最大的器官，其老化狀態(tài)受年齡、外部環(huán)境及體內激素水平的影響。文獻表明，絕經(jīng)后女性體內雌激素水平下降，加速了皮膚的老化。雌激素替代治療（Hormone replacement therapy，HRT）或局部應用雌激素治療女性絕經(jīng)后更年期癥狀時，發(fā)現(xiàn)雌激素可刺激皮膚膠原、彈力纖維、透明質酸和酸性黏多糖的合成，增強表皮屏障功能以及真皮厚度、彈性和保濕性。大量研究顯示，雌激素對皮膚老化的治療作用及預防效果明顯。我們就雌激素對皮膚的生物學效應，特別是預防、治療皮膚衰老及其作用機制進行綜述。

1 皮膚老化的表現(xiàn)

皮膚老化是由自然因素或非自然因素造成的皮膚衰老現(xiàn)象。皮膚組織的成長期一般結束于25歲左右，自此后生長與老化同時進行。研究表明，隨著年齡增長，皮膚膠原纖維變細，真皮層變薄。當皮膚衰老時，皮膚膠原總含量逐漸減少，特別是可溶性膠原含量下降明顯，Ⅰ型、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置，膠原應力傳導下降，抗剪切力減弱。同時，彈力纖維減少退化，膠原和彈性纖維排列漸趨紊亂，皮膚含水量減少，出現(xiàn)干燥、松弛、變薄、皺紋形成、色素脫失或沉著等表現(xiàn)[1-3]。

2 雌激素與雌激素受體

雌激素屬甾體類激素，在體內主要由卵巢和腎上腺皮質產生，以雌酮（E1）為主，活性較雌二醇（E2）低，具有廣泛的生物學效應，可通過具有高親和力的雌激素受體（Estrogen receptor，ER）實現(xiàn)對靶組織的調控。

ER為一種特異性強，親和力高，受熱易破壞的糖蛋白，是甾體激素受體，屬轉錄因子核受體超家族。ER有兩種亞型：ER-α和ER-β，分別由595和530個氨基酸組成，兩者具有高度同源性[4]。Thornton等[5]運用ER特異性抗體進行免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)ER-α主要在皮脂腺細胞中分布，而上皮組織表達極少；ER-β分布廣泛，在表皮、真皮、血管內皮、毛囊及皮脂腺細胞中均有表達。在表皮，ER-β在基底層和棘層的角質形成細胞中強烈表達，而顆粒層、透明層及角質層中無表達。也有文獻報道，ER-β存在于皮膚成纖維細胞、角質形成細胞及巨噬細胞中，而ER-α只存在于成纖維細胞和巨噬細胞中[6]。Inoue等[7]發(fā)現(xiàn)面部皮膚中ER的表達沒有明顯的性別差異，卻存在明顯的年齡差異，ER-β在年輕皮膚中的表達高于老齡皮膚，而ER-α幾乎無差異性。研究表明，絕經(jīng)后皮膚雌激素受體ER表達減少[8]，與絕經(jīng)年齡呈負相關。

3 雌激素與皮膚

3.1 雌激素與表皮組織

表皮是皮膚的最外層，屬于角化復層扁平鱗狀上皮，主要分角質層和被覆皮脂層。在體外，E2可刺激角質細胞增殖，通過雌激素與ER結合后，依賴cAMP途徑活化蛋白激酶A（PKA），上調細胞周期性蛋白D2的表達，誘導細胞周期由合成前期（G1）到合成期（S）[9]；E2還可通過提高抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的表達，抑制角質細胞的凋亡[10]。在體內，絕經(jīng)后婦女臀部皮膚局部用E2兩周后，角質形成細胞增加且表皮增厚[11]；Sator等[12]的研究表明，絕經(jīng)后婦女經(jīng)雌激素和孕激素聯(lián)合治療28周后，皮膚厚度增加，但被覆皮脂并未增加。

絕經(jīng)婦女在經(jīng)過雌激素治療后，表皮厚度、被覆皮脂的變化表明，雌激素可增加表皮厚度、提高皮膚屏障功能。

3.2 雌激素與真皮組織

真皮主要由膠原、彈力纖維、網(wǎng)狀纖維及細胞外基質組成，真皮纖維中膠原占97.5%，彈力纖維占2.5%。基質是一種無定形膠樣物質，其中氨基葡聚糖和透明質酸對保持皮膚水分有重要作用。

3.2.1 雌激素與成纖維細胞

成纖維細胞是真皮中的主體細胞，其分泌的膠原、彈性纖維及基質共同構成真皮的主體。真皮成纖維細胞基質金屬蛋白酶（MMP）是降解膠原的重要酶類，以MMP-1、MMP-3最重要，具有降解細胞外基質、加速皮膚老化的作用。

Qu等[13]將17-β雌二醇（17-βE2）加入體外培養(yǎng)的成纖維細胞中，發(fā)現(xiàn)加入不同濃度的17-βE2，Ⅰ型膠原、MMP-1和組織抑制劑-1（TIMP-1）以及轉化生長因子β（TGF-β）的mRNA水平?jīng)]有變化，但可抑制MMP-1的合成，增加TGF-β的合成。李曉鳳等[14]證明，雌激素可促進成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原的合成。Son等[12]認為，局部外用17β-雌二醇可降低人皮膚成纖維細胞MMP-l的表達。李天航等[15]認為雌二醇可抑制MMP-1 mRNA的表達。Stevenson等[16]在培養(yǎng)的成纖維細胞中加入17β-E2，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞明顯增殖，膠原數(shù)量增加，但可溶性膠原數(shù)量并未增加。Hosokawa等[17]應用苯甲酸雌二醇對小鼠的成纖維細胞進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其能促進膠原合成，加速膠原成熟，抑制膠原降解。

以上研究顯示，雌激素可刺激成纖維細胞增殖，增加膠原含量，促進成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原的合成，抑制MMP-1的合成而降低膠原的降解。

3.2.2 雌激素與膠原纖維

真皮主要由膠原和彈力纖維構成，膠原纖維使皮膚具有一定的厚度和韌性。皮膚中包含14種膠原，80%是Ⅰ型膠原，15%是Ⅲ型膠原。Ⅰ型膠原主要是成年皮膚的膠原類型，Ⅲ型膠原廣泛分布于全身，主要見于胎兒組織。

研究表明，隨著年齡增長，皮膚膠原變細，真皮層變薄。1964年，Black等[18]首次應用影像學測量皮膚厚度，認為皮膚的厚度主要由膠原量決定。Sumino等[19]的研究表明，絕經(jīng)后雌激素水平的下降使皮膚膠原含量減少。Sator等[20]將24例絕經(jīng)后婦女分為4組，1、2、3治療組用藥6個月，1組僅外用雌激素，2組外用雌激素+孕酮，3組口服雌激素+陰道給予孕酮，4組為對照組，結果顯示治療組皮膚保濕性、彈性、皮膚厚度、被覆上皮均明顯增加。

當皮膚衰老時，膠原總量減少，Ⅰ、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置，膠原應力傳導下降，抗剪切力減弱。皮膚膠原含量在成年人中每年降低1%[21]，且女性比男性更為明顯。女性絕經(jīng)后的前5年，大約30%的皮膚膠原會丟失；以后的15年重，平均每年下降2.1%。在絕經(jīng)期的15～18年中，皮膚厚度每年變薄1.13%[22]。研究表明，膠原降低與絕經(jīng)后年限密切相關[23]。

雌激素可扭轉這一趨勢，增加皮膚膠原蛋白。有關膠原基因表達的研究揭示，衰老皮膚中Ⅰ型膠原基因表達降低，Ⅰ型膠原合成減少。Rittié等[24]對40例絕經(jīng)后婦女及30例同齡男性進行研究，發(fā)現(xiàn)局部雌激素治療皮膚非曝光部位（如臀部皮膚）可增加Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的合成，且無性別差異；但在皮膚曝光部位膠原無增加（如面部和前臂皮膚等）。

3.2.3 雌激素與彈力纖維

彈力纖維是由交叉相連的彈性蛋白外繞以微纖維蛋白所構成，對皮膚的彈性和順應性具有重要作用。皮膚老化的特征之一為皮膚彈性降低，尤其是面部皮膚伸展性增高，彈性降低。絕經(jīng)婦女真皮彈力纖維可發(fā)生快速的退行性改變。

Pierard-Franchimont等[25]對HRT治療5年的早期絕經(jīng)期婦女進行研究，發(fā)現(xiàn)未治療組面部皮膚伸展性每年下降1.1%，彈性每年下降1.5%，而HRT組皮膚伸展性及彈性無變化。Sator等[20]的研究表明，HRT治療絕經(jīng)期婦女6個月，皮膚彈性顯著增高。Sumino等[19]用雌激素乳膏治療婦女前臂皮膚老化12個月，治療組婦女前臂皮膚彈性增加5.2%，對照組則降低0.55%，說明雌激素可增加皮膚彈性，延緩皮膚松弛。

3.2.4 雌激素與透明質酸、氨基葡聚糖

隨年齡的增長皮膚的水含量逐漸減少，保濕性下降，皮膚出現(xiàn)干燥。透明質酸和酸性黏多糖屬于細胞外基質，能結合1 000倍自身重量的水分，增加皮膚保濕性。皮膚的保濕性與角質層的脂質和真皮的中透明質酸、氨基葡聚糖有關，脂質能維持皮膚的屏障功能，酸性黏多糖、透明質酸能保持皮膚的水分。

E2在體內可增加真皮中透明質酸、氨基葡聚糖的含量，進一步提高真皮含水量和皮膚厚度。Sator等[20]應用激素治療24例絕經(jīng)婦女，結果發(fā)現(xiàn)治療組皮膚保濕性、彈性、皮膚厚度、被覆上皮均明顯增加。Uzuka等[26]將雌激素作用于小鼠，發(fā)現(xiàn)皮膚組織的透明質酸增加，成纖維細胞內ER表達增強。Fuchs等[27]設計的隨機對照雙盲實驗發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受雌激素外用治療后，皮膚組織透明質酸含量顯著上升。張東妍等[28]將17-β雌二醇作用于體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)其對合成透明質酸具有促進作用。

4 雌激素對皮膚老化的治療作用

4.1 HRT

HRT主要用于治療絕經(jīng)后婦女因雌激素水平下降而出現(xiàn)的一系列更年期癥狀，如潮熱、出汗、失眠、乏力、抑郁及泌尿生殖器官萎縮等，并可延緩和預防皮膚老化。

Sumino等[19]的研究中，12例絕經(jīng)婦女經(jīng)12個月的HRT治療后，右前臂皮膚彈性增加5.2%。表明HRT治療可增加皮膚中膠原、彈力纖維和透明質酸的合成，從而使皮膚厚度增加、皺紋減少、彈性、保濕性改善。

但是，HRT治療具有風險。長期使用雌激素5年以上，即使定期加用孕激素，婦女患子宮內膜癌的危險性增加；HRT治療超過5年，乳腺癌的發(fā)病率輕度增加；靜脈血栓發(fā)生率會有所增加[29-30]。所以，不建議單獨應用HRT治療皮膚老化。

4.2 局部雌激素治療

Sator等[31]將0.01%雌二醇和0.3%的雌二醇外用于面部，治療絕經(jīng)期女性皮膚老化，發(fā)現(xiàn)其療效與HRT治療相同。治療組皮膚的濕度和彈力增加，皮膚的緊張性增加，皺紋變淺，且無HRT的不良反應。Patriarca等[32]研究顯示，局部應用雌激素后，面部真皮厚度及膠原數(shù)量明顯增加，而血清激素水平無明顯變化，表明該方法可有效延緩皮膚老化。

Rittié等[24]認為，長期日曬的皮膚可能阻礙雌二醇對膠原合成的刺激，但局部用雌激素治療是有效的，但是應用的范圍和機制還有待于進一步的研究。

5 雌激素抗皮膚老化的作用機制

大量研究表明，雌激素可以延緩或預防皮膚老化，但其具體機制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)的可能的機制包括如下方面。

5.1 ER

ER存在核受體作用機制和膜受體作用機制。前者即雌激素與核受體結合形成二聚體，啟動基因轉錄；而膜受體作用機制就是雌激素與膜受體直接作用，影響蛋白質的磷酸化或去磷酸化。兩者功能互補，使細胞在雌激素作用下，既可快速改變蛋白質活性，又可持久調節(jié)蛋白的合成及效應[33-34]。

5.1.1 ER與表皮老化

表皮老化主要表現(xiàn)為角質細胞增殖、遷移能力減弱和損傷后上皮細胞修復能力減弱。損傷修復過程中角質細胞增殖起主導作用，Verdier-Sevrain等[35]發(fā)現(xiàn)，新生兒角質細胞中ER-α具有膜性成分，雌激素可通過上調ER-α受體的水平誘導角質細胞增殖。然而，Campbell等[36]則認為，雌激素在皮膚修復中的功效主要是借由表皮中ER-β調控的。他將缺乏ER-β表達的去卵巢小鼠和正常的去卵巢小鼠進行比較，發(fā)現(xiàn)接受雌激素治療后前者的修復遠遠延遲于后者。同樣有文獻認為，E2在治療皮膚老化中可能是通過上調ER-β的表達，改變ER-α與ER-β的比例進而發(fā)揮作用。

5.1.2 ER與真皮老化

真皮老化主要表現(xiàn)為真皮層變薄，皮膚含水量漸少，膠原纖維和彈力纖維減少且排列漸趨紊亂，Ⅰ、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置。成纖維細胞分泌膠原、彈力纖維及基質。Haczynski等[39]的研究表明，一定濃度的17-β E2可上調成纖維細胞中ER-β的表達，改變ERα與ERβ的比例，進而促進膠原的合成。Chang等[40]發(fā)現(xiàn)，在活體光老化鼠類模型中使用人工合成的ER-β興奮劑，可明顯減少光損傷及皺紋的形成，并減少由于光老化引起的細胞因子和MMP的產生，而選擇性ER-α對光老化引起的損傷沒有明顯的修復及保護作用，提示ER-β可能成為預防和治療皮膚光老化的新靶點。

5.2 TGF-β/Smad信號通路

E2通過TGF-β/Smad信號通路上調Ⅰ型前膠原、彈性蛋白原和原纖維蛋白-1，下調MMP-1的表達[11]；局部應用雌激素作用于皮膚，可明顯增加Ⅰ型前膠原mRNA、透明質酸合成酶2的mRNA表達。同時還可增加TGF-βⅡ型受體、TGF-β1以及Smad3的mRNA和蛋白質的表達；原纖維蛋白-1和彈性蛋白原mRNA和蛋白質的表達也增加，彈性纖維增多；而運用抗TGF-β1抗體則能抑制E2誘導體外培養(yǎng)真皮成纖維細胞前膠原的合成。

5.3 膠原蛋白降解

膠原降解是皮膚老化的主要因素之一，MMPs是一組降解基質的重要酶類，可降解細胞外基質，如膠原蛋白，其中以MMP-1、MMP-3的作用最為重要。MMP及其組織抑制劑-1（TIMP-1）表達失衡是導致細胞外基質合成、降解失調及膠原減少的最重要原因之一。Son等[11]認為，局部外用0.003%及0.01%的17β-雌二醇可降低人皮膚成纖維細胞MMP-l表達。李天航等[15]也證明雌二醇可抑制MMP-1的mRNA表達。

5.4 雌激素與機體抗氧化反應

雌激素作為天然抗氧化劑，可對抗氧化應激損傷。真核細胞在有氧呼吸過程中，部分氧不能被完全還原，生成具有較強氧化作用的活性氧（ROS），包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫。同時細胞內存在一套抗氧化酶類，能夠清除代謝過程中產生的ROS，使細胞處于一個相對穩(wěn)定的水平。

自由基衰老學說認為，細胞代謝過程中產生的氧自由基對于細胞成分的累積性損傷是引起細胞衰老與增殖能力喪失的重要因素，細胞內氧化與抗氧化體系的失衡是引起衰老的重要原因[41]。

伴隨著DNA和蛋白質的氧化損傷，可能反映細胞氧化還原狀態(tài)的改變，細胞內ROS水平增高。Vihtamaki等[42]以接受HRT治療且體內雌激素濃度維持恒定1年左右的絕經(jīng)后婦女作為研究對象，使其接受維生素C治療，發(fā)現(xiàn)隨治療時間的延長，體內雌激素及維生素C濃度顯著提高，提示其間的協(xié)同作用。維生素C作為供電子體，能迅速與自由基發(fā)生反應使其還原，延緩氧化損傷引起的機體衰老。有研究顯示，雌激素可通過提高抗氧化酶的活性來降低細胞內ROS的作用，進一步推測雌激素參與機體的抗氧化反應，從而延緩各器官包括皮膚組織的衰老過程[43]。

應用雌激素延緩皮膚衰老是一種較為理想的簡單方法，然而雌激素對皮膚的作用機制仍是研究的熱點和難點，需進一步的研究，為雌激素應用于臨床提供理論依據(jù)。

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Estrogen Effect and the Mechanism on Skin Aging

MENG Fei1,XI Linhe2,ZHANG Jie2,WANG Yan2,WANG Li3.1 Weifang Medical University,Weifang 261000,China;2 Qianfoshan Hospital in Shandong Province,Ji'nan 250014,China; 3 Reproductive Center,Weifang Medical School Affiliated Hospital,Weifang 261000.Corresponding author:WANG Li(E-mail:492204437@qq.com).

【Summary】 Skin is the largest target organ for estrogen among reproductive organs.During postmenopausal period,the decline in estrogen level accelerates the aging of skin.Estrogen replacement therapy(HRT)or local application of estrogen in the treatment of female menopause symptoms can improve the skin condition,which increases the amount of collagen and elastic fibers in the dermis and extra cellular matrix,thus improves the thickness,elasticity and moisturizing ability of skin and reduces wrinkles,but its mechanism remains to be further researched.In this paper,the effect of estrogen on the skin and the mechanism were summarized.

Skin aging; Estrogen;Estrogen receptor; Fibroblast;Collagen fiber; Elastic fiber

R622

B

1673－0364（2015）06－0404－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.015

2015年6月12日；

2015年8月1日）

261000 山東省濰坊市 濰坊醫(yī)學院 （孟飛）；250014 山東省濟南市 山東省千佛山醫(yī)院（郗林鶴，張潔，王彥）；261000 山東省濰坊市 濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院生殖中心（王麗）。

王麗（E-mail：492204437@qq.com）。