抗凝治療對中危肺栓塞患者肺動脈高壓的影響

楊傳留　蔣進軍

(1. 復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海　200032；

2. 安徽省淮南市東方醫院集團總院呼吸內科，安徽淮南　232001)

·論著·

抗凝治療對中危肺栓塞患者肺動脈高壓的影響

楊傳留1,2蔣進軍1

(1. 復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海200032；

2. 安徽省淮南市東方醫院集團總院呼吸內科，安徽淮南232001)

摘要目的：探究抗凝治療對中危肺栓塞患者肺動脈高壓的治療作用。方法： 選擇復旦大學附屬中山醫院2008年1月—2013年12月住院的中危肺栓塞患者65例，按照入院時病程界限劃分，共有39例肺栓塞患者病程在70 d以內(A組)，26例肺栓塞患者病程超過70 d(B組)。入院時所有患者均接受多普勒超聲心動圖測定肺動脈平均壓及D-二聚體檢查，住院期間2組患者均接受相同抗凝治療，治療后復查時再次測定患者肺動脈平均壓并作為對比指標。結果： A組治療后肺動脈平均壓較治療前明顯下降(P<0.01)，B組肺動脈平均壓無明顯下降(P>0.05)；A組患者入院時D-二聚體明顯高于B組(P<0.05)。結論： 病程70 d以內中危肺栓塞患者D-二聚體顯著升高，接受抗凝治療后肺動脈平均壓明顯下降；而病程超過70 d者D-二聚體升高不明顯，且抗凝治療后肺動脈平均壓下降不明顯。

關鍵詞肺栓塞；抗凝治療；肺動脈高壓

中圖分類號R563.5

文獻標識碼A

Effect of Anticoagulant Treatment on Pulmonary Hypertension in Patients with Intermediate-Risk Pulmonary EmbolismYANGChuanliu1,2JIANGJinjun1

1.DepartmentofRespiratoryDisease,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China； 2.DepartmentofRespiratoryDisease,GeneralHospitalofHuainanEasternHospitalGroup,Huainan232001,China

AbstractObjective： To explore the therapeutic effect of anticoagulant treatment on pulmonary hypertension(PE) in patients with intermediate-risk PE. Methods： A total of 65 patients with intermediate-risk PE admitted to Zhongshan Hospital,Fudan University during Jan. 2008 and Dec. 2013 were chosen.According to the disease course on admission,39 PE patients within 70 d were allocated to group A, and 26 PE patients over 70 d were allocated to group B.All patients underwent Doppler ultrasound Heartbeat graph for detecting the mean pulmonary arterial pressure(mPAP), as well as D-dimer test, on admission. Patients in two groups received the same anticoagulant treatment,and the mPAP value was detected again as comparative index after treatment. Results： In group A, the mPAP after treatment decreased significantly while compared with that before treatment(P<0.01).There was no significant decline regarding mPAP in group B(P>0.05).D-dimer in group A was significantly higher than that in group B on admission(P<0.05). Conclusions： D-dimer significantly increases in patients with intermediate-risk PE within 70 d of disease course,and the mPAP decreases significantly after receiving anticoagulant treatment.However, the increase of D-dimer is not significant in patients with intermediate-risk PE over 70 d of disease course,and the decrease of mPAP after anticoagulant treatment is not significant.

Key WordsPulmonary embolism；Anticoagulant treatment；Pulmonary hypertension

肺栓塞多數是由于深靜脈系統中的血栓脫落、通過右心進入并阻塞肺動脈引起的一系列臨床病理生理改變，導致肺動脈高壓，可進一步導致右心室擴大、右心功能障礙甚至泵衰竭和猝死等嚴重后果[1]。對于中危肺栓塞患者，是單純抗凝還是需要溶栓，一直困擾著臨床醫師。本研究通過回顧分析復旦大學附屬中山醫院住院患者的臨床資料，探究抗凝治療對中危肺栓塞患者肺動脈高壓的治療作用。

1資料與方法

1.1一般資料選擇復旦大學附屬中山醫院2008年1月—2013年12月住院的中危肺栓塞患者65例，肺栓塞的診斷符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南草案》診斷標準[2]。應用2014年歐洲心血管病協會(European Society of Cardiology，ESC)指南中對肺栓塞的分類方法：中危肺栓塞定義為無血液動力學障礙，但存在右心室負荷過重和(或)腦鈉肽增加和(或)存在心肌損傷(如肌鈣蛋白升高)等證據者[3]。所有65例患者均存在不同程度的肺動脈高壓。按照入院時病程(起病至入院接受抗凝治療的時間)70 d為界限，共有39例肺栓塞患者病程70 d以內(A組)，26例肺栓塞患者病程超過70 d(B組)。2組患者性別、年齡、復查時間等差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法

1.2.1抗凝治療2組患者在相同護理條件下，接受吸氧等常規對癥治療，應用低分子肝素鈣(0.4 mL∶4 100 U，0.1 mL/10 kg)。低分子肝素鈣治療后24 h給予華法林2.5 mg，每日1次口服，根據國際標準化比值調整低分子肝素鈣應用時間及華法林用量。

1.2.2評價方法入院時所有患者均接受彩色多普勒超聲心動圖測定肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)，使用美國GE公司Logiq3 Expert彩色多普勒超聲儀，S4探頭。65例患者靜息狀態下測得的mPAP均>25 mmHg，符合肺栓塞肺動脈高壓的診斷標準。所有患者均檢測D-二聚體(正常參考范圍為0～0.5 mg/L，以>0.5 mg/L 作為陽性標準)，接受抗凝治療后出院時癥狀明顯好轉或病情出現變化后入院復查，再次測定患者的mPAP值作為治療前后對比指標。

2結果

表2顯示，A組治療后mPAP較治療前明顯下降(P<0.01)，B組mPAP無明顯下降(P> 0.05)；而A組治療前mPAP顯著低于B組，治療后差距更大(P<0.01)。表3顯示A組入院時D-二聚體明顯高于B組(P<0.01)，而在治療后兩組間差異無統計學意義。

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.01

注：與B組比較，#P<0.01

3討論

肺栓塞是由于血栓栓子阻塞肺動脈及其分支后，因機械阻塞、神經內分泌因素、低氧等原因引起肺動脈收縮、肺血管阻力和肺動脈壓力升高，進而導致右心室負荷增高，引起右心功能障礙[4]。肺栓塞發病率、病死率高，預后差[5]。其進行性的病變發展規律對于輕、中危肺栓塞患者如何緩解臨床癥狀、延緩心肺功能的損傷是一個重大考驗，對于中危肺栓塞患者治療策略一直是困擾臨床醫師的重要問題。

近年來，肺栓塞的危險分層日益受到臨床工作者的重視，因為肺栓塞患者病情的輕重程度直接關系到臨床治療策略的選擇，特別在是否選擇溶栓治療方案時具有重要的參考價值[6]。目前，除一般對癥治療外，對于高危肺栓塞患者，若無禁忌證，應考慮溶栓治療；但對于低危肺栓塞患者，最為有效的治療方法為抗凝治療[7]。目前，對于中危肺栓塞選擇溶栓加抗凝還是單純抗凝治療仍存在爭議。2014年ESC指南提出原則上不建議溶栓，但是又提出了可以考慮選擇性溶栓治療的觀點。有研究[8]顯示，中危肺栓塞患者接受溶栓治療較單純抗凝治療的短期療效(如30 d的死亡率、肺栓塞復發率等)并無優勢。研究[9]得出的結論也與之類似。Sors等[10]的研究發現，溶栓組出血發生率較單純抗凝組高4.2倍。Perlroth等[11]的研究顯示，對于中危肺栓塞患者，溶栓治療的有效性較抗凝組并未顯示出優勢，反而增加了住院費用。抗凝治療可有效預防血栓游走及再次栓塞的發生。低分子肝素是需要迅速達到抗凝作用的首選藥物[12]。在排除嚴重出血傾向、凝血功能障礙、嚴重高血壓、腦血管病史等禁忌證的情況下，應用低分子肝素抗凝治療對肺栓塞患者可以達到良好的治療效果，其安全性顯著高于普通肝素。

肺動脈高壓時由于人體組織缺血缺氧，肺動脈血管內皮細胞損傷，抑制了凝血酶的表達，纖溶酶含量上升，激活凝血系統；細胞缺氧環境中，單核吞噬細胞清除循環中纖維蛋白降解產物、纖維溶解酶的能力下降，肝臟清除纖維蛋白降解產物的能力減弱；組織缺氧時，腎臟促紅細胞生成素分泌增加，血黏度上升，紅細胞增多，肺內微血栓增加[13]。對機體進行抗凝治療后，抑制了內源性凝血途徑的啟動，降低了血黏度，使肺動脈高壓改善。本研究發現，病程70 d以內的中危肺栓塞患者的mPAP在抗凝治療后明顯降低(P<0.01)，病程70 d以上的中危肺栓塞患者抗凝后mPAP降低不明顯，治療后兩組間mPAP差距增大。這可能是由于病程70 d以上的患者血栓發生機化，而且肺血管發生重構。這些患者多數為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，可以經右心導管直接測量肺動脈壓，需要進行針對肺動脈高壓的靶向治療甚至肺動脈內膜剝脫術。而慢性血栓栓塞性肺動脈高壓一般不建議溶栓。

D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子Ⅷ交聯后再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是一種特異性的纖溶過程標記物[14]。發生肺栓塞時可致血管內皮機械性損傷，缺氧及免疫復合物沉著等刺激血小板附著和集聚，激活凝血反應鏈，患者血液處于高凝狀態，血中D-二聚體含量急劇升高，故D-二聚體是發生肺栓塞的重要指標之一[15]。有研究[16]表明D-二聚體升高可能與血栓延展和肺栓塞的嚴重程度線性相關，D-二聚體升高還可能與血栓形成時間成反比。因此，本研究試圖比較治療干預前D-二聚體濃度在起病不同時間的中危肺栓塞患者中的差異。如肺栓塞發生1～4周內未進行溶栓，栓子與主肺動脈、葉、段或亞段肺動脈壁粘為一體，逐漸轉化為含有內皮細胞、平滑肌細胞的結締組織。慢性血栓栓塞促進肺毛細血管細胞和炎性細胞過度增殖，導致小動脈病變，與特發性肺動脈高壓時肺動脈重構的病理變化相似[17]。病程時間越長，以上病理改變可能越顯著。一般臨床經驗認為，病程3個月內的肺栓塞為急性和亞急性，而超過3個月的則為慢性。我們在本研究中發現，若以90 d為界，兩組間差異無統計學意義。本研究發現,病程70 d以內的肺栓塞患者 D-二聚體顯著升高，而超過病程70 d者D-二聚體升高不明顯，在治療后兩組間差異無統計學意義。一般認為，D-二聚體含量與新鮮血栓含量成正比，說明70 d以內的血栓中新鮮血栓比例可能較高。這也說明及早診斷和治療肺栓塞的重要性，而D-二聚體的這種差異也可以解釋肺動脈壓的組間差異。所以臨床上經驗性認為，以3個月為界，劃分急慢性肺栓塞似乎缺乏根據，70 d左右可能是一個比較合理的分界點。

綜上所述，肺栓塞患者D-二聚體升高程度可為預測肺栓塞發生時間及評估抗凝治療療效提供參考。更早抗凝治療可有效控制肺動脈高壓的情況，緩解疾病的進一步發展。病程超過70 d的患者，盡管進行了有效抗凝，但是mPAP降低不明顯，可能為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，應該在抗凝基礎上，加用肺動脈高壓的靶向藥物治療。另外，患者及時就診、醫師及時診斷對于改善肺栓塞的預后有重要價值。

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通訊作者蔣進軍，E-mail：jinjundoc@163.com

基金項目：國家“十二五”科技支撐計劃(編號：2011BAI11B7)