膿毒癥胃腸功能障礙的研究新進展

金水芳 江榮林?

膿毒癥胃腸功能障礙的研究新進展

金水芳 江榮林?

膿毒癥是具有感染依據的全身炎癥反應綜合征（SIRS），是各種感染、重度燒創傷、休克及外科大手術后等臨床危急重癥患者的嚴重并發癥之一，也是誘發膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因［1，2］。近年來，膿毒癥發病率逐漸升高，其病死率高達30%～70%［3］，已成為危重病領域的重大課題和難題。隨著危急重癥醫學研究的不斷深入，已證實胃腸道是膿毒癥的重要靶器官之一，膿毒癥最常累及胃腸道，造成腸黏膜上皮水腫，上皮細胞膜及細胞間連接斷裂，細胞壞死，上皮從絨毛頂端開始脫落，甚至黏膜全層脫落而形成潰瘍，腸道通透性增加、腸屏障功能受損，腸道細菌及內毒素得以吸收進入循環系統而發生細菌易位，使SIRS加劇、失控，誘發MODS危及患者生命。本文探討近年來膿毒癥胃腸功能障礙的可能發生機制及其胃腸功能保護策略。

1 膿毒癥胃腸功能障礙的發生機制

膿毒癥的發展過程有多種機制參與，如炎癥反應失控、免疫功能紊亂以及神經-內分泌-免疫失調等，胃腸系統在這一病理過程中也發生著劇烈變化［4］。胃腸內、外嚴重感染均可致胃腸損害，尤其在嚴重感染時循環系統不穩定，血流動力學改變，胃腸是受影響最嚴重的器官［5］。腸道灌注不足及代謝改變是導致胃腸功能障礙的根本原因之一，但對胃腸道功能損害的機制和特征仍然不清楚，且缺乏統一的指標評價。近年來有關胃腸功能障礙的機制研究，主要包括以下幾個方面。

1.1 胃腸道黏膜屏障的損害 正常胃腸道黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障等共同組成。機械屏障由腸道黏膜的上皮細胞和細胞間的緊密連接構成，正常腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接與菌膜三者構成腸道的機械屏障，通過調節具有免疫功能的細胞和細胞間水溶性介質的流動，從而有效阻止細菌及內毒素等有害物質穿透黏膜進入深部組織。因而機械屏障是阻擋微生物入侵的第一道防線?；瘜W屏障是由黏膜上皮細胞分泌的黏液、消化液以及腸腔內正常寄生菌產生的抑菌物質構成，黏液中含有的補體成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用，而黏蛋白可以阻止細菌等微生物粘附于上皮細胞，使其易隨胃腸蠕動而排出體外。這些功能分別有相應的結構基礎，是防止腸道內有害物質和病原體進人機體內環境，并維持機體內環境穩定的一道重要屏障。腸道是人體最大的細菌庫，寄居著大約1013～1014個細菌，99%左右為專性厭氧菌，腸道內常駐菌群的數量、分布相對恒定，形成一個相互依賴又相互作用的微生態系統，此微生態系統平衡即構成腸道的生物屏障。腸黏膜上皮細胞分泌的以分泌型免疫球蛋白A（IgA）為主的抗體以及黏膜下淋巴組織共同組成免疫屏障，分泌型IgA是腸黏膜表面主要免疫效應分子，對消化道黏膜防御起著重要作用，可抑制腸道內的細菌黏附腸道粘膜表面，還可中和腸道內的毒素、酶和病毒，尤其對腸道菌群中的革蘭陰性桿菌具有特殊的親和力，能包被細菌，封閉細菌與腸上皮細胞結合的特異部位，避免細菌穿透腸上皮發生易位，是阻止細菌易位的重要環節。它是防御病菌在腸道黏膜粘附和定植的一道重要防線［6］。

1.2 腸道細菌/內毒素易位 正常生理狀態下，由于腸系膜淋巴結的作用，細菌不會易位。在胃腸外因素的作用下，胃腸道釋放毒素，使胃腸道通透性增加，導致胃腸道成為細菌入侵的門戶。當胃腸道黏膜屏障受到損害時，一方面腸黏膜缺血缺氧使腸上皮細胞有氧代謝發生障礙，引起細胞水腫和壞死，細胞間緊密連接結構斷裂，腸上皮通透性增加；另一方面引起細胞酸中毒，細胞代謝障礙導致組織損傷，胃酸、膽汁、粘多糖等分泌排出障礙，溶菌酶產生減少，細菌過度繁殖，腸道微生態失調，大量致病菌或條件致病菌生長繁殖占優勢，在腸道內產生大量代謝產物和內毒素。免疫屏障系統受侵害，胃腸黏膜相關淋巴組織受到損害，黏膜內抗原的增加、B淋巴細胞向漿細胞的分化同時受到影響，腸道組織血供減少，腸管動力性障礙/擴張，腸壁黏膜屏障破壞及黏膜通透性增加，腸黏液中分泌型IgA分泌減少，從而胃腸道內的細菌及內毒素會趁機發生易位，進一步導致腸源性膿毒癥、菌毒血癥、SIRS、休克甚至MODS的發生［7］。

1.3 炎癥介質和免疫功能紊亂 胃腸道是重要的免疫器官，人體分泌免疫球蛋白的細胞＞70%分布在胃腸道。胃腸免疫系統由胃腸道黏膜相關淋巴組織和彌散免疫細胞組成，當消化道黏膜受到抗原作用后，黏膜內淋巴組織隨即產生免疫應答并向消化管分泌免疫球蛋白，以抵御細菌、病毒及其它有害物質侵入，其免疫機制主要包括天然免疫和獲得性免疫兩種。最近的研究表明［8～10］，具有相同的亮氨酸重復區域及Toll-白細胞介素-1（IL-1）受體區域的Toll樣受體（TLRs），是非常重要的天然免疫跨膜受體和信號轉導受體，它能識別外界抗原，從而使機體通過免疫細胞表面的TLR來識別病原相關分子模式（PAMPs），并且刺激生成細胞因子。胃腸道的多種細胞均可以表達TLR，但不同的TLRs僅僅識別不同的病原體?？紤]到腸道菌群以革蘭陰性桿菌為主，因此，在腸源性膿毒癥和MODS的發病中，主要以識別LPS為主的TLR2和TLR4起主導作用。正常情況腸黏膜，腸上皮細胞表達TLR3和TLR5，而幾乎不表達TLR2和TLR4，但當腸道出現炎癥狀態時，卻可以檢測到TLR2和TLR4的表達。TLR2和TLR4可迅速識別革蘭陰性菌釋放的內毒素，通過其他輔助蛋白的協同作用，活化并激活炎性細胞內信號通路，引發防御素和抗菌蛋白的大量急性釋放。獲得性免疫系統又稱特異性免疫系統，是天然免疫反應的高級進化形式，由經典的抗體、淋巴細胞（包括T細胞、B細胞和自然殺傷細胞）和免疫器官組成，其主要特點為對外來抗原具有特異性識別、免疫記憶和清除的生物學功能。研究表明［11］，核轉錄因子可以與多種基因啟動子的特殊位點發生特異性結合，在炎癥因子和免疫基因的表達中發揮重要作用。如NF-κB是真核細胞內重要的轉錄因子，在MODS炎癥機制中起到重要作用，在許多編碼細胞因子和附分子基因調控區都存在κB位點，這尤其對于那些受NF-κB調控的基因及其表達的產物來說，其感染導致MODS的重要臟器發病的主要細胞因子和炎癥介質。在膿毒癥及胃腸炎癥性疾病發生時，由于NF-κB活性的改變，其可介導腸上皮細胞緊密連接，導致細胞通透性增加和腸道平滑肌細胞收縮性降低。當膿毒癥發生炎癥反應時，細菌LPS的多種免疫活性細胞被TLR4激活，釋放大量多種細胞因子和淋巴因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1，這些細胞因子對腸黏膜來說均是潛在性的促炎因子，當這些因子增多，導致免疫活性細胞的反應強烈，炎癥反應將明顯加重，機體處于SIRS狀態。更為重要的是，TNF-α可能是導致胃腸功能障礙最重要的炎癥因子之一，在膿毒癥的發生、發展中起到極其重要的作用，同時TNF-α還主導腸上皮細胞的更新作用［4］。隨著對膿毒癥研究的日益深入，膿毒癥胃腸道免疫機制牽涉到機體天然免疫系統與獲得性免疫系統，其狀態與膿毒癥的發展和轉歸顯著相關。

膿毒癥的發生與胃腸道免疫功能紊亂密切相關，突出表現為細胞免疫功能受到抑制，其中大量免疫細胞特別是淋巴細胞凋亡進而誘發免疫功能失調也被認為是膿毒癥發生的重要機制之一［8，12］。膿毒癥患者的免疫反應是一個復雜的過程，因此，為了扭轉膿毒癥過程中免疫功能紊亂狀態，需要正確評估每位患者的免疫狀態，進行個體化的調節治療，開發、設計新的干預方案和策略，才能有效改善膿毒癥患者的預后。

2 膿毒癥胃腸功能的保護

膿毒癥的預后與疾病的早期診斷、充分容量補給、保護胃腸黏膜、恢復胃腸運動、維持腸道微生態平衡、有效抗生素治療及原發病治療等措施有密切關系。因此，預防及修復胃腸道損傷對改善患者的預后，已越來越引起關注?？紤]到胃腸功能障礙是重癥監護室（ICU）危重病患者死亡的主要原因之一，因而ICU危重癥預防性保護胃腸功能，應注意和重視下面幾個途徑。

2.1 早期加強腸內營養支持 胃腸功能障礙患者早期加強腸內營養，一方面可以供給腸道本身需要的特殊營養物質，維護腸黏膜正常的結構與屏障功能，促進內臟血液循環和分泌，另一方面也有助于防止腸黏膜萎縮，促進腸蠕動及腸功能恢復，減少繼發感染的機會。研究表明早期腸道營養可以降低腸淋巴組織和肝臟中大腸桿菌的易位數量，而早期腸內營養患者的免疫學指標CD3、CD4、CD4/CD8、自然殺傷細胞活性明顯增強，血清前白蛋白也顯著升高［13，14］。

2.2 胃腸道微生態調節 胃腸道微生態系統是最為重要、最為復雜的人體微生態系統。從腸道微生態角度維持胃腸道屏障功能的完整性和調節胃腸道微生態平衡有著及其重要的臨床意義［15］。調節胃腸道微生態平衡可以從兩方面入手，一方面選擇補充某些益生菌和微生態制劑，如乳酸桿菌和雙歧桿菌是胃腸道有益菌的主體，是胃腸道黏膜屏障的重要組成部分，與胃腸道的免疫、營養及正常功能的維持緊密相關。另一方面選擇性殺滅某些潛在性致病菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等，即通過選擇性應用某些抗生素，清除腸道致病微生物和內毒素，以調節腸道菌群、增加胃腸動力、提高腸道局部免疫力并加快胃腸黏膜的更新修復。

2.3 藥物治療 由于胃腸道解剖結構及功能的復雜性，至今無特效的藥物治療。藥物一定程度上可改善胃腸功能、修復及保護胃腸黏膜，減少細菌易位的發生，但其療效還是有限的。（1）谷氨酰胺（Glutamine）：谷氨酰胺是腸道黏膜細胞代謝必需的營養物質，對維持腸道黏膜上皮結構的完整性有著及其重要的作用。臨床研究表明［16，17］，胃腸外營養供給谷氨酰胺一方面可增加腸道營養，有效地防止腸黏膜萎縮，降低胃腸通透性，保持正常腸道黏膜結構及蛋白質含量；另，一方面通過增強腸道細胞活性，改善腸道免疫功能，減少腸道細菌及內毒素的易位，從而減輕胃腸原發病引起的全身性炎癥反應。作為腸動力的主要來源，谷氨酰胺還可以保持腸道分泌型IgA漿細胞的數量平衡，維持腸黏膜淋巴組織的數量及功能，增強腸黏膜免疫屏障功能，降低細菌、毒素的易位發生的機會，減少腸源性感染的發生率。（2）胃腸激素類：包括生長激素、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）、血管活性腸肽（VIP）、三葉因子（TFF）等。一個RCT的前瞻性臨床對照表明生長激素能夠刺激胃腸適應和促進營養物質吸收，明顯降低胃腸外營養的需求［18］。GLP-2是腸道L-內分泌細胞合成的一種多肽類激素，主要通過介導G蛋白偶聯受體信號傳導來實現其生物學活性，是胃腸內在的營養因子，具有降低胃排空、蠕動和胃酸分泌等作用，促進胃腸黏膜生長和調節損傷后的修復，來增強黏膜細胞屏障功能［19］。VIP是由免疫活性細胞產生的一種活性多肽片段，與胃腸道疾病有著密切的關系，通過下調促炎癥細胞因子和上調抑炎癥細胞因子的表達，對治療膿毒性休克患者胃腸功能障礙具有重要價值，是膿毒癥休克治療中有潛力的免疫調節物質［20］。TFF是三葉肽家族的一員，對胃腸黏膜具有保護作用的一類新型因子，在腸道杯狀細胞內大量合成，通過促進受損黏膜周圍完好的上皮細胞向黏膜損傷表面遷移覆蓋，并與黏液中的糖蛋白等物質相互作用，形成能抵抗黏膜表層有害物質的黏液凝膠層，來保護腸道黏膜的完整性［21］。（3）中藥：大量研究已證實中藥對腸道屏障有一定的保護作用，尤其是益氣溫陽類（如參附注射液）和通里攻下類（如大黃，大承氣湯）的腸道的保護作用在臨床應用中得到了證實［22～24］。參附注射液具有益氣溫陽的作用，可增強小腸運動和平滑肌緊張度，并減少腸道內毒素，清除氧自由基，改善腸系膜微循環，增加微循環灌注，防止缺血、缺氧所致腸黏膜損傷，從而促進血流動力學改善。大黃可促進腸蠕動，縮小腸道細菌庫/內毒素池，維護胃腸屏障功能；同時研究發現大黃可以預防腸缺血后再灌注損傷，防止腸源性細菌/內毒素易位，降低內毒素對內皮細胞、血小板等靶細胞的刺激，使細胞因子及炎癥介質造成的損傷易于控制，臟器功能逐步恢復。

綜上所述，胃腸道是人體最大的免疫器官之一，胃腸道既是SIRS、MODS時最易受損的靶器官，又是SIRS、MODS的啟動器官。胃腸道損傷主要表現為腸黏膜機械屏障受損、胃腸道缺血缺氧、胃腸微生態紊亂，進一步造成胃腸功能損傷，從而可導致細菌和內毒素易位，進而刺激大量細胞因子、炎癥介質釋放，造成機體器官損傷，誘發MODS。所以胃腸道保護是防治膿毒癥的重點，而如何保護和及時修復胃腸道屏障功能又是研究的關鍵。

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浙江省中醫藥防治重大疾病攻關計劃（2012ZGG001）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院重癥醫學科

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