慢性肝臟病變中的血管生成機(jī)制

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·綜述·

慢性肝臟病變中的血管生成機(jī)制

賈琰1宋正己2

(1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 云南昆明650500；2.云南省第一人民醫(yī)院消化科, 云南昆明650032)

Mechanism of Angiogenesis in Chronic Liver Lesions

JIAYan1SONGZhengji2

1.MedicalCollegeofKunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China; 2.DepartmentofGastroenterology,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanprovince,Kunming650032,China

基本項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81160062)；云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2011FZ283)

慢性肝臟病變是不同因素導(dǎo)致的肝臟損害。慢性肝臟病變中血管生成表現(xiàn)為肝血竇內(nèi)皮化和形成異常的血管網(wǎng)絡(luò)，它與慢性肝臟病變的進(jìn)展及其并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。本文結(jié)合近年文獻(xiàn)，從肝臟炎性反應(yīng)、促血管生成因子和細(xì)胞活化狀態(tài)三方面討論慢性肝臟病變中血管生成的機(jī)制。

1肝臟炎性反應(yīng)

1.1炎性反應(yīng)與缺氧缺氧是慢性肝臟病變中血管生成的始動(dòng)因素和最主要因素。肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷后釋放炎性介質(zhì)，使炎性細(xì)胞在肝內(nèi)聚集和活化，導(dǎo)致活性氧(ROS)增加，肝血竇滲透性增高，進(jìn)而發(fā)生血漿外滲、組織水腫，肝血竇微循環(huán)障礙及肝組織氧彌散距離增大，加重肝組織缺氧[1]。肝臟對(duì)氧的需求較高，在低氧和ROS增加時(shí)，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子中的低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)羥基化受阻，進(jìn)而抑制泛素化酶降解途徑，使細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平增加。HIF-1α能上調(diào)血管生成因子的表達(dá)而促進(jìn)新生血管形成，而改善組織的缺血缺氧狀態(tài)[2]。HIF-1α不僅可誘導(dǎo)促血管生成因子的表達(dá)，也可通過(guò)活化核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)而上調(diào)炎性因子的表達(dá)；缺氧和炎性反應(yīng)緊密交聯(lián)，協(xié)同調(diào)控血管生成[3]。

1.2炎性反應(yīng)與細(xì)胞活化慢性肝臟炎性反應(yīng)中，表達(dá)上調(diào)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、血小板活化因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細(xì)胞因子和ROS共同促進(jìn)和維持內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(HSC)、枯否細(xì)胞的活化、遷移和增殖。這是血管生成的細(xì)胞基礎(chǔ)，在血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中發(fā)揮重要作用[4]。慢性炎性反應(yīng)引發(fā)免疫反應(yīng)，促進(jìn)趨化因子釋放，使外周血中的白細(xì)胞、肥大細(xì)胞通過(guò)較高滲透性的新生血管外滲到肝臟組織中；而聚集的活化炎性細(xì)胞在增加氧耗、加劇低氧的同時(shí)，又可產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素和促血管生成因子，促進(jìn)炎性反應(yīng)和血管生成[5]。

1.3炎性反應(yīng)與纖維化血管生成與纖維發(fā)生是相互促進(jìn)的過(guò)程[6]。慢性肝臟炎性反應(yīng)引起HSC的活化和纖維化，使肝血竇Disse間隙內(nèi)有過(guò)多細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積并在血竇周形成連續(xù)的基底膜，導(dǎo)致血竇毛細(xì)血管內(nèi)皮化。肝內(nèi)血管側(cè)枝重建及肝小葉纖維間隔形成使肝內(nèi)的血流與氧供受到影響，加重肝臟組織缺氧和ROS損傷，誘導(dǎo)HIF-1α產(chǎn)生，進(jìn)而使促血管生成因子表達(dá)增加，促使新生血管形成和肝纖維化發(fā)展[7]。

2促血管生成因子

慢性肝臟病變中，促血管生成因子來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞及HSC、白細(xì)胞、肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

2.1血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、活化最強(qiáng)的刺激因子，主要通過(guò)以下幾方面調(diào)節(jié)血管生成：(1)與受體結(jié)合后激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，拮抗凋亡；(2)增加血管通透性，促進(jìn)血漿蛋白外滲，參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和血管基膜形成，為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管的生長(zhǎng)提供支持；(3)通過(guò)啟動(dòng)蛋白水解酶系統(tǒng)降解ECM，促進(jìn)新生血管形成[8]。慢性肝損傷中，VEGF及其受體表達(dá)上調(diào)，程度與肝纖維化程度平行，而拮抗VEGF可以緩解肝纖維化和門(mén)脈高壓[9]。

2.2血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)PDGF是血管生成趨化因子，可促進(jìn)血管周細(xì)胞的募集；而且，它也是最強(qiáng)的活化HSC的絲裂原[9]。目前已發(fā)現(xiàn)PDGF家族的4個(gè)成員，即PDGF A、PDGF B、PDGF C、PDGF D。PDGF可通過(guò)ERK途徑誘導(dǎo)活化的HSC分泌VEGF，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，且可通過(guò)活化血管周細(xì)胞和改建ECM促進(jìn)血管新生[10]。

2.3胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PLGF)PLGF屬于VEGF相關(guān)血管生長(zhǎng)因子，它與VEGF受體和神經(jīng)菌毛素(neuropilin-1)結(jié)合而增加內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性，或通過(guò)募集內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞而刺激炎性細(xì)胞的遷移和趨化，從而在機(jī)體炎性反應(yīng)和血管生成中發(fā)揮重要作用[11]。研究[12]也證實(shí)，PLGF可通過(guò)活化平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞而促進(jìn)動(dòng)脈血管形成，或通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞和活化HSC而促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)形成。該研究還發(fā)現(xiàn)，靜脈高壓性小鼠腸系膜血管新生也與VEGF和PLGF的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，PLGF基因敲除的小鼠門(mén)靜脈壓力顯著降低。

2.4血管生成素(Ang)Ang包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang1通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞特異的Tie2受體維持成熟血管的完整性，參與生理及病理狀態(tài)下的血管新生。慢性肝損傷中，Ang-1及其受體Tie2上調(diào)，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移[13]。Ang-1/ Tie2受體系統(tǒng)在部分肝切除后的肝竇重建以及肝壞死區(qū)域肝竇毛細(xì)血管化的發(fā)展中起重要作用。慢性肝損傷大鼠的HSC和肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)中，Ang-1/ Tie2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活性上調(diào)，促進(jìn)了活化HSC等周細(xì)胞的非定向遷移和趨化，加速了病理性血管的形成[14]。

2.5整合素αvβ3整合素(integrin)是細(xì)胞重要的黏附分子，介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與ECM的相互作用。其中，整合素αvβ3在正常肝組織中表達(dá)水平較低，在慢性肝炎組織和體外激活的HSC中表達(dá)明顯增加。整合素αvβ3和VEGF協(xié)同調(diào)節(jié)N-Ras和PI3-K信號(hào)；整合素αvβ3和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)相互作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的芽生、遷移和血管生成[15-16]。

2.6堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)bFGF是內(nèi)皮細(xì)胞的重要有絲分裂原和血管生成因子。慢性肝損傷時(shí)，bFGF在纖維間隔區(qū)、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、HSC胞漿中呈高水平表達(dá)[17]。bFGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂并增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞向炎性反應(yīng)和低氧區(qū)域的化學(xué)趨向性；它還通過(guò)誘導(dǎo)蛋白溶解酶的生成而參與ECM的改建，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、穿透基質(zhì)和新生血管出芽生長(zhǎng)[18]。

3細(xì)胞活化

慢性肝臟病變中，肝組織缺氧和其分泌的細(xì)胞因子能夠促進(jìn)肝臟間質(zhì)細(xì)胞的活化和表型轉(zhuǎn)變，這是血管生成的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

3.1肝竇內(nèi)皮細(xì)胞活化肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是數(shù)量最多的肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞。正常肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面有窗孔，而細(xì)胞外無(wú)基膜，由此形成的篩孔樣結(jié)構(gòu)是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換的通道，參與維持肝細(xì)胞微環(huán)境的穩(wěn)定。慢性肝臟病變中自分泌和旁分泌的促血管生成因子可促進(jìn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，還可使其特征性窗孔減少或消失，并使內(nèi)皮細(xì)胞下形成連續(xù)的基底膜，促進(jìn)肝血竇毛細(xì)血管內(nèi)皮化[19-20]。正常濾過(guò)通道消失將導(dǎo)致肝細(xì)胞和肝竇血液間的物質(zhì)和氣體交換障礙，使肝竇內(nèi)循環(huán)阻力增加，進(jìn)而造成肝細(xì)胞持久的缺血缺氧狀態(tài)，加重肝細(xì)胞損害，促進(jìn)血管生成[21]。

3.2HSC活化活化的HSC可表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)，因此，HSC具有血管平滑肌細(xì)胞的特性，能促進(jìn)新生血管的構(gòu)建[22]?；罨腍SC的增殖、遷移、收縮性增強(qiáng)，產(chǎn)生的大量ECM聚集于Disse間隙，導(dǎo)致竇毛細(xì)血管內(nèi)皮窗孔關(guān)閉，血竇內(nèi)壓力增加?；罨腍SC還分泌多種促血管生成因子，在維持自身活化狀態(tài)的同時(shí)促進(jìn)血管生成[23]。其中，VEGF受體同時(shí)表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和活化的HSC，VEGF和bFGF協(xié)同調(diào)節(jié)靶細(xì)胞經(jīng)RTKs途徑的細(xì)胞增殖信號(hào)。此外，活化的HSC還可通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)增強(qiáng)Smad2/3信號(hào)，使 VEGF、Ang1及其受體表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促新血管生成[24]。

3.3枯否細(xì)胞和炎性細(xì)胞活化正常肝臟枯否細(xì)胞能夠滅活門(mén)靜脈來(lái)源的毒素，從而保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞；而慢性肝損傷時(shí)，枯否巨噬細(xì)胞被激活，產(chǎn)生ROS和PDGF，兩者通過(guò)NF-κB上調(diào)VEGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化[25]。此外，慢性肝組織損傷時(shí)，肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞等也聚集到損傷肝組織周?chē)?，這些炎性細(xì)胞通過(guò)釋放ROS、TNF-α、一氧化氮(NO)、HIF-1α而增加組織滲透性，促進(jìn)新生血管生成[26-28]。

綜上所述，慢性肝臟病變中，多種細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)肝纖維化和血管生成，但機(jī)制較為復(fù)雜，目前仍不明確。今后應(yīng)進(jìn)一步探究慢性肝臟病變中血管新生的機(jī)制，以期為抗肝纖維化、抗血管生成治療提供依據(jù)。

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通訊作者宋正己，E-mail：songjin177@163.com

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