小于胎齡兒及其生長激素治療

廖新

矮小癥專欄

小于胎齡兒及其生長激素治療

廖新

小于胎齡兒患非胰島素依賴性糖尿病、脂代謝疾病以及心血管疾病風險高，其圍生期病死率以及出生后直至成人期的代謝性疾病發病率均明顯高于適于胎齡兒。約10%左右的小于胎齡兒不能完成生長追趕，導致最終身材矮小。合理應用(適宜的時機及合適的劑量)重組人生長激素治療小于胎齡兒可顯著提高兒童身高，但在應用中要嚴格掌握適應證，高度重視其不良反應，結合小于胎齡兒本身的生理特點，處方前要提示治療風險，要評估其糖代謝狀況，規范用藥，同時定期隨訪非常重要。

矮小癥； 嬰兒，小于胎齡的； 重組人生長激素

小于胎齡(small for gestational age，SGA)兒是指出生體質量或身長低于同胎齡、同性別正常兒平均體質量或身長的第10百分位或2個標準差(-2SD)以下的新生兒[1]。SGA兒的發生率不同國家間差異較大，國外文獻報道為8%～26%[2-4]；中國發生率為6.61%，其中早產兒中SGA發生率(13.10%)高于足月兒(6.05%)[5]。隨著新生兒重癥監護技術的發展，SGA兒的病死率有所降低，但隨之而來的問題是神經系統后遺癥、成人期的代謝性疾病發病率的增加。所以，越來越多的學者更加關注SGA生存質量問題，如成年期身高及疾病等。

1 SGA兒生理特點

關于健康與疾病起源的研究認為，除了基因遺傳和成人期的生活方式外，生命早期的環境因素也會影響某些成人期慢性疾病的發生。對于SGA來說，胎兒在宮內遇到不利的生長環境，改變了其發育軌道，尤其降低生長速度來適應環境，這種改變是永久性的，也導致SGA患成人期的一些慢性疾病危險增加。近幾年流行病學研究和臨床試驗結果均提示，由于宮內環境改變導致的SGA兒患非胰島素依賴性糖尿病、脂代謝疾病以及心血管疾病風險高于適于胎齡(appropriate for gestation age，AGA)兒[6]。SGA圍生期病死率以及出生后直至成人期的代謝性疾病發病率均明顯高于AGA兒。胎兒的生長發育是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，胎兒在宮內的生長發育受母親自身的基本情況(多產、年齡、種族)、孕期的合并癥、胎盤運輸營養物質的能力、胎兒自身分泌的生長因子等因素的綜合作用。目前認為，宮內營養不良的胎兒將首先保證重要器官的發育，如心臟及大腦等器官的發育，而胰腺獲得營養可能會相對不足，導致胰島發育受損。Somm等[7]構建SGA動物模型結果顯示，SGA新生大鼠胰腺內分泌相關基因表達下降，外分泌相關基因表達增多，提示宮內營養不良影響胰腺發育。嚴重宮內營養受限的胎兒表現出血糖耐受下降和血糖穩態破壞，提示血糖受損可能與胰島功能不良有關。關于SGA兒胰島素水平研究結論不一：一部分有關SGA兒胰島功能受損的報道認為，SGA兒在出現胰島素抵抗之前即表現為胰島素分泌不足，表現為血糖穩態受損，相比于正常出生體質量青年，低出生體質量青年胰島素分泌水平降低約30%[8]。另有研究者認為，SGA兒幼年期胰島素呈高分泌狀態，而血糖穩態受損的原因可能與胰島素抵抗個體需要維持更高的胰島素分泌水平有關[9]。約80% SGA在6個月時生長達到正常范圍，絕大多數在2歲內完成生長追趕，早產兒中的SGA可能會延遲到4歲完成追趕生長。關于生長追趕的原因Iniguez等[10]研究發現，SGA新生兒胎盤中胰島素樣生長因子1(insulin like growth facter-1，IGF-1)及其受體水平高于AGA新生兒，盡管存在宮內生長遲緩，大部分SGA新生兒生后具有生長追趕趨勢，其血清高IGF-1水平可能是影響代謝的重要因素。

2 重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)在SGA兒童中的應用

約10%左右的SGA不能完成生長追趕，最終身高低于其基因所決定高度，而導致最終身材矮小[6]。SGA兒成年后發生身材矮小的危險性是AGA兒的5～7倍[11]。近年來，SGA兒生后生長發育滯后的問題受到國內外學者高度重視。對于部分不能實現生長追趕的SGA兒童，2001年7月，美國食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)批準rhGH在SGA上應用[12]，歐洲藥品管理局于2003年3月批準rhGH在SGA上應用。大多數國家SGA應用rhGH的指征是3歲以后身高SDS≤-2.5或-2.0，也有一些國家年齡界定為4歲以后。生長激素是垂體前葉分泌的一種單鏈肽類激素，受下丘腦神經元所分泌的生長激素釋放激素和生長抑素的調控，呈脈沖式釋放。生長激素可以直接對靶細胞發揮效應，也可由其他激素介導，其中起重要作用的是IGF-1，生長激素作用于肝臟增加IGF-1的合成和釋放，從而刺激軟骨細胞和成骨細胞的分化和增殖，生長激素同時還增加肌肉和其他組織對氨基酸的攝取和促進蛋白質的合成。生長激素能刺激胰島β細胞增殖、分化，通過增加β細胞數量進一步促進胰島素合成和分泌[13]，參與和維持正常的胰島素敏感性和血糖動態平衡的作用。生長激素-IGF軸是生長激素發揮生理效應的重要環節，不僅調節骨骼生長，還能調節生長發育和物質代謝。對于部分未能實現生長追趕的SGA兒童，應用生長激素是防止成年矮身材的重要治療手段。研究表明，SGA兒早期應用GH后的追趕生長可能對機體各項代謝參數均有益，生長激素治療的SGA兒童通過負反饋作用使其胃泌肽、瘦素水平降低，從而調整食物攝入和能量組成，改善機體長期代謝水平[14]。

3 rhGH治療SGA的時機及劑量

Saenger等[15]研究指出對未出現追趕生長的SGA兒在青春期前越早接受rhGH治療，干骺端生長激素-IGF軸的變化越敏感，效果越顯著。而在青春期進行大劑量rhGH治療的SGA兒，卻并未出現明顯的身材增長[16]，提示rhGH治療追趕生長失敗的SGA患兒需把握最佳的治療時機，認為幼兒期以后至青春前期為最佳治療窗口。rhGH的劑量因不同病因而異，應依據體質量的變化調整劑量，從而達到個體化治療的需要，美國FDA推薦的rhGH最佳劑量為0.2 IU/(kg·d)，治療時間為2～6年[17]。中國矮身材兒童治療指南對rhGH的推薦劑量為(0.15～0.20)IU/(kg·d)[18]。臨床也應依據治療的反應和IGF-1水平調整用量。文獻報道，根據血清IGF-1來調整rhGH劑量是可行的，盡可能維持IGF-1在1SD～2SD，這樣既能保證療效，又能避免潛在的風險[19]。因IGF-1既是生長激素依賴的生長因子，又具有促進細胞有絲分裂及抑制細胞凋亡的作用，IGF-1越高，治療的反應越好，但高水平的IGF-1可能與前列腺癌、乳腺癌和結腸癌的發生發展相關[20]。IGFBP-3作用相反，它起到促進細胞的凋亡作用，故文獻報道IGF-1/IGFBP-3比值可作為監測腫瘤風險的一個重要指標[21]。雖然尚無明確證據表明rhGH治療中IGF-1過高與腫瘤發生相關，但維持IGF-1在合適的水平比較恰當。總之，rhGH劑量的調整應該根據患兒情況實現個體化，既能保證有較好的治療效果，又無明顯不良反應。

4 rhGH的安全性及對SGA兒機體代謝的影響

rhGH作為一種外源性激素干預患兒的生長發育，人們在關注它的治療效果的同時，也在時刻關注著它的不良反應。美國國家生長協作研究對1985～2006年間使用rhGH治療兒童患者54 996例進行了安全性分析[22]，多數不良事件為治療期間偶然發生的事件：上呼吸道感染、頭痛、中耳炎、病毒感染、骨質、驚厥等。嚴重不良事件發生率2.83%，與rhGH有關的不良反應包括腫瘤、糖尿病、腎上腺功能不全、脊柱側凸、胰腺炎、股骨頭骨骺滑脫癥、顱高壓等，但發生率均不高，總的來說，rhGH的安全性良好。其中共有49例患者發生二次腫瘤，其中37例因第一次的腫瘤接受放療，認為應用rhGH增加了罹患二次腫瘤的風險。因此有惡性腫瘤病史的患兒，尤其是曾接受放療患者，不宜接受rhGH治療。對于無特殊危險因素的患者，rhGH治療不增加新發腫瘤和復發腫瘤的風險。該項研究中患各型糖尿病的發生率與一般人群比較差異無統計學意義。但rhGH治療可增加胰島素抵抗、降低細胞對胰島素的敏感性、降低葡萄糖利用率，雖然通常是短暫、可逆并可為胰島素水平增高所代償，但仍應注意監測，長期使用可使血糖升高[23]，但少有超過6.1 mmol/L。應用rhGH治療后IGF-1、IGFBP-3與基礎值相比有明顯上升，說明使用rhGH后生長旺盛，但要注意IGF-1、IGFBP-3的值要在該年齡段的參考范圍內。治療過程中有部分患者會出現亞臨床甲狀腺功能低下，應及時補充甲狀腺素片，監測甲狀腺功能，以期達到更好的治療效果。

針對rhGH的安全性問題，所有處方醫生在臨床實踐中必須嚴格掌握rhGH治療的適應證以及各種適應證的治療方案[24]，不應超劑量使用rhGH，治療期間要注意監測糖代謝、甲狀腺功能、肝腎功能、血常規、IGF-1、IGFBP-3等指標，并注意排查心血管疾病；熟悉治療過程中可能出現的不良反應，保證治療的有效性和安全性。由于rhGH可以降低細胞對胰島素的敏感性，降低葡萄糖利用率，長期使用可使血糖升高，而SGA兒童成年后本身就易患胰島素抵抗和非胰島素依賴性糖尿病。因此，對應用rhGH的此種不良反應應當給予足夠重視，以免增加SGA患成年期疾病的危險。對這部分高危人群，處方前要向患者闡明rhGH治療的益處和治療的需求[25]，同時要在處方前注重提示治療風險。要評估他們的糖代謝狀況，包括檢測糖化血紅蛋白、空腹血糖和胰島素水平，同時定期隨訪非常重要。但近年來。有動物實驗表明，生長激素治療后，SGA大鼠胰島素水平上升，并沒有增加胰島素抵抗，與未治療的SGA大鼠相比，胰島素抵抗發生率更低[26]，但其中的分子調控機制尚不明確，需要進一步深入研究。一項歐洲針對SGA兒持續矮身材的多中心研究發現，生長激素治療并不與新的或是未知的不良事件相關，IGF-1、IGFBP-3水平的增加與rhGH呈劑量依賴關系，空腹血糖、胰島素水平在停止rhGH治療后是可逆的，而且患者出現的糖耐量異常是短暫的[27]。SGA兒童在以后的生活中患高血壓的風險可能比健康的同齡兒童要高，但Sas等[28]研究表明，與成人的生長激素的過度分泌不同，兒童時期接受rhGH治療不會對高血壓、血脂產生不利影響，至少是在6年間，rhGH對這些指標的影響是正向的。Labarta等[29]的研究表明，經過15年的觀察，rhGH治療后達到正常身高后停藥的SGA矮小癥兒童絕大多數能達到成年身高標準，并滿足他們的目標高度，而未予治療的對照組SGA矮小癥兒童成年身高處于均值到-2SDS的區間范圍，出現向心性肥胖、胰島素抵抗、代謝性疾病等風險較治療組高，且青春期啟動年齡較治療組早，如女童月經初潮早等情況多見。綜上所述，rhGH的適應證在不斷擴大，得到臨床越來越廣泛的應用。總體上應用rhGH治療SGA是安全有效的，但在未來的臨床工作中仍需對rhGH治療遠期效益及不良反應深入分析，使其應用更加規范、安全、有效。

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(本文編輯：劉穎)

110032 沈陽，沈陽市兒童醫院兒童保健科

廖新(1977-)，女，副主任醫師。研究方向：兒童生長發育及相關疾病的診治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.002

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0195-04

2015-05-18)