腹膜轉移胃癌腹腔化療藥物的應用現狀

·綜述·

腹膜轉移胃癌腹腔化療藥物的應用現狀

張大偉陳宗祐

(復旦大學附屬華山醫院普外科， 上海200040)

Drug Progress for Intraperitoneal Chemotherapy against Peritoneal Metastasis from Gastric CancerZHANGDaweiCHENZongyou

DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

根據Globocan統計[1]，2008年，中國胃癌發病人數為46.3萬，胃癌死亡人數為35.2萬，居癌癥死亡率第3位。約10%的胃癌患者在確診時已經存在腹膜轉移；腹膜轉移癌也是胃癌術后的常見復發癥，占復發病例的33%~50%[2-3]。腹膜轉移胃癌是腫瘤的終末期，治療效果不佳，預后極差。Saito等[4]報告，經手術及全身化療治療后，90例腹腔游離癌細胞檢測陽性的胃癌患者5年生存率為15.3%，64例腹膜轉移胃癌患者5年生存率為0。對于腹膜轉移胃癌的治療，以往常采用全身靜脈化療或聯合腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)。最近的臨床研究[5]顯示，腹腔和(或)靜脈化療聯合CRS可以延長腹膜轉移胃癌患者的總生存期。

1腹腔化療的藥代動力學

腹腔化療是基于“腹腔內給藥藥代動力學分布的兩室模型”理論設計的針對盆腹腔惡性腫瘤的一種腹腔內直接給藥的治療措施。腹腔化療可以使盆腹腔獲得比全身靜脈化療更高的藥物濃度。腹膜的等離子屏障可以保持腹腔化療的正梯度，提高了局部的藥物作用，并降低了全身毒性反應。影響腹腔化療藥代動力學的因素很多，包括藥物的相對分子質量、電荷以及溶液的pH值等。藥物在腹腔內的作用時間被認為是選擇腹腔化療藥物的關鍵因素。化療藥物在腹腔內的吸收主要通過兩條途徑：小分子親水性藥物如順鉑或絲裂霉素C，可迅速通過腹膜間皮層被腹膜下毛細血管吸收；而疏水性大分子藥物如紫杉烷類化合物，通過“氣孔”或乳斑逐漸吸收。因此，不同藥物在腹膜和血漿中的藥時曲線下面積(area under curve,AUC)差異很大[6]。近年來，多位國內外學者對腹腔化療藥物進行了研究，其中以腹膜轉移胃癌CRS術后行絲裂霉素C、順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)等藥物熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的研究較多。最近的臨床研究顯示，紫杉醇(PTX)全身靜脈聯合腹腔雙向化療的療效更好；分子靶向藥物是惡性腹水治療的研究熱點；納米藥物在小鼠模型中顯示良好的抗腫瘤作用。

2HIPEC及其藥物

HIPEC是將溫熱療法和化療相結合的方法。藥代動力學研究[7]顯示，在41.5℃熱療時，不同的抗癌藥物均能明顯延緩腫瘤細胞的生長，化療藥物的組織穿透能力也較室溫條件下明顯增強。單純的腹腔HIPEC對明確腹膜轉移的胃癌的療效欠佳，需要結合CRS進行綜合治療。2010年法國的一項多中心回顧性研究[6]顯示，154例腹膜轉移胃癌患者經過CRS及HIPEC治療后，3年和5年生存率分別為18%、13%。Yang等[8]的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，腹膜轉移胃癌單純CRS治療組(n=34)和CRS+HIPEC治療組(n=34)的中位生存期分別為6.5個月和11.0個月(P=0.046)，兩組患者的1年、3年、5年生存率分別為29.4%、5.9%、0%和41.2%、14.7%、5.9%；多因素分析發現，CRS+HIPEC是影響腹膜轉移胃癌患者預后的獨立因素，HIPEC能使腹膜轉移胃癌患者的生存期提高2.6倍。

HIPEC是目前公認的殺滅腹腔游離癌細胞的最有效方法，也是腹膜轉移胃癌治療研究最多且療效較為明確的腹腔化療方式。目前，該療法已成為胃腸道、卵巢等惡性腫瘤腹膜轉移的重要防治措施。胃癌HIPEC的藥物主要有絲裂霉素C、順鉑、奧沙利鉑等。HIPEC可單一或多種聯合用藥，目前沒有標準方案。

2.1絲裂霉素C絲裂霉素C是腹膜轉移癌CRS術后HIPEC治療最常用的化療藥，常與順鉑、奧沙利鉑、5-FU等聯合給藥。HIPEC治療時，腹腔中絲裂霉素C的濃度較高，全身吸收卻很少。因此，絲裂霉素C是目前結腸癌及卵巢癌腹膜轉移HIPEC治療的常規藥物。絲裂霉素C聯合順鉑是HIPEC治療腹膜轉移胃癌的常用方案[9]。Glehen 等[5]的研究中，159例腹膜轉移胃癌患者經CRS聯合絲裂霉素C腹腔HIPEC治療后，總生存期(OS)達9個月。

2.2順鉑順鉑是目前應用最為廣泛的抗腫瘤藥物之一。順鉑有顯著的抗腫瘤活性，常用于腹腔HIPEC中。順鉑的腹膜/血漿AUC僅12~20。應用腹腔化療或腹腔HIPEC的目的是在患者對順鉑毒性耐受的范圍內延長順鉑在腹腔內的潴留時間。

2.3奧沙利鉑奧沙利鉑是腹膜轉移癌CRS術后靜脈化療最常用的藥物。Elias等[10]將奧沙利鉑用于腹膜轉移癌CRS術后腹腔化療或全身靜脈化療，結果顯示，CRS+HIPEC組及CRS+全身靜脈化療組(n=48)患者的中位生存期分別為63個月、24個月。Glockzin等[11]發現，腹膜癌CRS術后，行絲裂霉素HIPEC與奧沙利鉑HIPEC患者的并發癥無明顯差異，但推薦在HIPEC中應用奧沙利鉑。

3非溫熱腹腔化療的藥物

3.1紫杉烷類抗癌藥PTX不溶于水，臨床上常用的溶劑是聚氧乙烯蓖麻油及乙醇。PTX的顆粒直徑(10~12 nm)較大，腹腔化療的作用時間較長(>72 h)[12]。PTX腹腔化療可以在CRS的術前及術后進行，而其他腹腔化療僅限于手術后短暫的時間。研究[13]認為，2%~4%的患者對聚氧乙烯蓖麻油有嚴重過敏反應，而在日本開展的胃癌患者的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實，PTX全有效的腹腔化療藥物[14-15]。Yamaguchi等[14]應用PTX靜脈及腹腔雙向化療聯合口服S-1的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，35例腹膜轉移胃癌患者CRS術后1年的中位生存率為77.1%，總緩解率為22%。有研究報道了多西他賽的腹腔化療效果，如Fushida等[16]的研究顯示，行多西他賽腹腔化療后腹膜轉移胃癌患者的1年生存率為70%，總緩解率為22%；Canbay等[17]的研究顯示，經CRS+腹腔化療(順鉑聯合多西他賽)治療的152例腹膜轉移胃癌患者的OS為15.8個月，1年、3年、5年生存率分別為66%、32%、10.7%。

3.2伊立替康伊立替康是治療晚期胃癌的重要藥物之一，在肝臟中被羧酸酯酶轉化為具有細胞毒性的SN-38后就有抗腫瘤作用。Elias等[18]在經伊立替康腹腔化療后的患者腹腔內檢測到SN-38，但其臨床試驗發現，在腹膜轉移胃癌HIPEC治療中聯合應用奧沙利鉑和伊立替康不能增加患者的生存獲益，反而增加并發癥，認為這可能與伊立替康在腹腔內代謝率低或藥物過量有關。目前，伊立替康在腹腔內的藥代動力學作用未見報道，因此不建議在腹腔化療中應用伊立替康。

3.35-FU5-FU常應用于胃癌的腹腔化療。因為不具有熱協同作用，5-FU常應用于術前腹腔化療及非溫熱連續性腹腔化療。Jeung等[19]報告，5-FU聯合順鉑術后早期腹腔化療治療的49例腹膜轉移胃癌患者的OS為10個月。5-FU術中腹腔化療的作用時間為6~8 h，僅能殺滅S期及部分G1期腫瘤細胞。5-FU單藥應用的效果不佳，一般在進展期胃癌術中用于沖洗腹腔，以殺滅可能存在的腹腔游離癌細胞。

4分子靶向治療惡性腹水

4.1卡妥索單抗卡妥索單抗是一種抗CD3和上皮細胞黏附分子(EpCAM)的小鼠雙特異性抗體，由兩個抗原結合位點及Fc結構域組成。卡妥索單抗通過結合于EpCAM陽性的癌細胞、CD3陽性的T淋巴細胞及Fc陽性的腫瘤輔助細胞激活復雜的抗腫瘤免疫反應，如抗體依賴細胞的細胞毒性、細胞吞噬功能及T細胞介導的細胞毒作用等。2009年4月，卡妥索單抗獲得歐盟批準上市，用于治療EpCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者。一項包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌等上皮來源癌伴惡性腹水的258例患者的Ⅱ/Ⅲ期隨機試驗[20-21]中，胃癌患者腹腔穿刺+注射卡妥索單抗組的OS明顯延長(71比44 d，P=0.031 3)，并且發現卡妥索單抗能明顯延緩患者生存質量惡化的趨勢。

4.2貝伐單抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是誘導腫瘤血管生成的重要調節因子，可以調節內皮細胞分裂及增加微血管通透性。VEGF-A是血管生成的關鍵因子，由血管生成因子受體1和血管生成因子受體2兩個酪氨酸激酶受體介導發揮作用。VEGF在惡性腹水中明顯升高，并通過增加內皮細胞通透性進一步加重惡性腹水。惡性腹水不僅影響患者的生存質量，而且使腹膜轉移胃癌患者的預后更差。Yagi等[22]發現，對高腹膜轉移的OCUM-2MD3胃癌細胞株小鼠模型腹腔注射貝伐單抗后，小鼠惡性腹水減少，腹腔病灶生長受到抑制；聯合腹腔注射PTX的效果更佳。因此，腹腔注射貝伐單抗不僅可以抗腫瘤，而且可以抑制惡性腹水的形成。盡管貝伐單抗腹腔化療在腹膜轉移胃癌小鼠模型中顯示了良好的療效，但目前尚無相關臨床報道。

5新的藥物傳遞系統在腹腔化療中的應用

5.1腹腔緩釋化療藥物某些藥物與藥物載體組成藥物載體系統后可以緩慢釋放藥物，較直接腹腔化療藥物與腹膜腫瘤接觸時間延長，增強藥物抗腫瘤效果。最常用的載體是活性炭、高分子輔料等。緩釋化療藥物因具有維持時間長、局部藥物濃度高等優點，是目前研究的熱點。其中，常見的有奧沙利鉑、氟尿嘧啶的緩釋型等。氟尿嘧啶植入劑是我國自行研制的緩釋型氟尿嘧啶植入劑，其應用高分子骨架及膜層技術控釋氟尿嘧啶。氟尿嘧啶植入劑的有效作用時間>240 h、有效濃度為靜脈用藥濃度的10倍。雖然近年來氟尿嘧啶植入劑在術中腹腔化療的應用在國內備受關注，但在國際上未得到認可。活性碳吸附腹腔內化療也具有上述優點，常用藥物為絲裂霉素C，但碳吸附絲裂霉素C腹腔化療易引起感染和腹腔內臟器粘連。

5.2納米藥物納米藥物是一種新的藥物劑型，相比較常規藥物，其直徑僅10~100 nm。自從其增強滲透滯留效應(the enhanced permeability and retention effect，EPR)被發現后，多種納米藥物已被應用于腫瘤治療。全身化療時因為腫瘤間質壓力高，藥物難以進入瘤體發揮作用，而納米藥物則可以通過EPR效應在腫瘤組織內積聚，增強抗腫瘤效果并降低對正常組織的毒性。Abraxane是一種白蛋白結合的PTX注射藥物劑型，研究[23]證實，其能降低PTX的不良反應并有效利用EPR效應，在胃癌動物模型中顯示了良好的抗腫瘤活性。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗[24]中，不可切除或復發胃癌患者對Abraxane的總體反應率為27.8%，中位生存期為9.2個月。NK105是一種紫杉醇聚合物膠束納米粒，在最近的一項將NK105作為二線方案的Ⅱ期臨床試驗[25]中，進展期胃癌患者對NK105的總體反應率為25%，中位生存期為14.4個月。一項應用NK105腹腔化療的小鼠試驗[26]證實，NK105全身化療時的藥物濃度更高、作用時間更長，較PTX皮下置入及腹腔化療有更明顯的抗腫瘤作用。由于受限于載藥系統的發展，目前納米藥物在臨床的應用很少，多處于基礎研究或臨床試驗階段。

6總結與展望

腹腔化療通過腹腔內置入藥物使與腫瘤接觸的藥物維持在較高濃度，是一種合理的給藥方法。用于腹膜轉移胃癌腹腔化療的藥物種類繁多，但總體療效欠佳，且目前沒有規范的治療方案。絲裂霉素C、順鉑是目前HIPEC治療最常用的藥物，聯合應用可改善患者的預后。紫杉烷類抗癌藥通過靜脈及腹腔雙向化療治療腹膜轉移胃癌的療效較好，可以明顯改善患者的預后，但其治療效果還需要與其他藥物進行對照研究加以證實。分子靶向治療目前僅應用于治療惡性腹水患者，未見聯合應用CRS治療腹膜轉移胃癌的相關報道。緩釋藥物及納米藥物由于其良好的藥代動力學特性而備受關注，但目前受載藥系統的制約，仍停留在實驗研究階段。相信隨著載藥系統的發展及其藥代動力學探索的深入，緩釋藥物和納米藥物腹腔化療將成為治療腹膜轉移胃癌的有效方法。因此，目前在腹膜轉移胃癌腹腔化療的藥物選擇、藥物代謝動力學、新藥的研究等各個方面還有很多問題尚待解決。

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