超聲新技術評估肝纖維化進程的臨床應用進展

莊 園 綜述 丁 紅 審校

復旦大學附屬中山醫院超聲診斷科，上海市影像醫學研究所，上海 200032

超聲新技術評估肝纖維化進程的臨床應用進展

莊 園 綜述 丁 紅 審校

復旦大學附屬中山醫院超聲診斷科，上海市影像醫學研究所，上海 200032

臨床上準確評估肝纖維化程度對慢性肝病患者的治療和預后具有重要意義。超聲造影和聲彈性成像技術分別從微循環和彈性硬度方面間接評估肝纖維化程度，具有無創、便捷和準確率高的優點。本文重點綜述超聲新技術在肝纖維化評價中的臨床價值。

肝纖維化；慢性肝病；超聲；臨床應用

肝纖維化是許多肝臟疾病，特別是慢性肝病的一個共同病理基礎，早期可被逆轉；但若病因持續存在，可發展為失代償期肝硬化甚至肝癌。因此，及時準確地評估肝纖維化程度對慢性肝病患者治療方案選擇、病情監測及預后判斷具有重要意義。作為肝纖維化診斷與分級金標準的肝組織活檢是有創性檢查，不作為隨訪肝纖維化進展的首選，臨床上迫切需要尋找安全、可靠的肝纖維化檢測方法。近年來超聲技術發展迅速，除基于形態學變化的灰階超聲和基于血流動力學變化的彩色多普勒超聲外，超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography）、聲彈性成像（sonoelastography）等新技術還可從微循環、彈性硬度等方面加強對肝纖維化的診斷和認識，使肝纖維化的定量評估有了新的發展。本文就不同超聲手段在評價肝纖維化中的臨床價值作一綜述。

1 在檢測肝纖維化方面的臨床應用

肝纖維化程度是慢性肝病患者治療方案選擇的重要指標之一，臨床上對顯著肝纖維化（F≥2級）患者可考慮應用抗病毒藥物［1］。因此，肝纖維化的準確評估顯得極其重要。

1.1 傳統超聲

灰階超聲通過二維圖像顯示肝臟形態、結構及回聲改變來診斷肝纖維化或肝硬化，但其不僅受儀器等客觀條件的影響，還受對聲像圖主觀認識差別的人為影響，所以在診斷肝纖維化方面特異性較低。彩色多普勒和頻譜多普勒超聲在灰階超聲的基礎上，通過分析肝動脈、門靜脈、脾靜脈血流流速曲線來反映血流動力學變化，并在一定程度上區分肝纖維化程度。但血流參數對明確肝纖維化分級不夠可靠，因為患者體型、心搏量、呼吸、血管形態及位置深淺等因素均會導致數據不具有重復性。目前臨床上也較少單獨應用彩色多普勒及頻譜多普勒指標評價肝纖維化。

1.2 超聲造影技術

肝臟發生纖維變性時，肝內外血流動力學和微循環發生改變。作為肝內高阻力的一種代償，肝動脈、門靜脈血液繞過肝血竇直接進入肝靜脈系統。血池型微泡造影劑可作為示蹤劑反映肝臟微循環的這一改變，主要表現為造影劑通過肝循環的時間縮短。

超聲造影定量分析軟件通過分析感興趣區的微泡總量隨時間變化的規律，獲得肝內血管和肝實質的血流灌注參數，而篩選與肝纖維化程度密切相關的參數也成為諸多研究的熱點。丁紅等［2］應用團注造影劑SonoVue獲得多種超聲造影定量參數，發現造影劑的肝靜脈到達時間、肝內渡越時間、門靜脈灌注強度等指標均與肝纖維化程度相關性較好，并認為肝內渡越時間尤其門靜脈-肝靜脈渡越時間是評估肝纖維化程度的最佳定量參數。Li等［3］也發現隨著肝纖維化的進展，肝內渡越時間和造影劑在肝實質及門靜脈內的達峰強度逐漸減小。肝動脈-肝靜脈渡越時間和門靜脈-肝靜脈渡越時間預測F2級肝纖維化的準確率分別為89.3%和92.6%；預測肝硬化的準確率分別為72.1%和87.7%。因此，認為上述超聲造影參數可定量反映肝纖維化的嚴重程度，為臨床藥物治療方案選擇提供指導。

近年來，超聲造影有了新的發展。超聲造影微血管顯像技術用高輸出功率的超聲波擊碎造影劑微泡后，在低機械指數超聲下跟蹤描記微泡造影劑的再灌注運動軌跡，增強了對微血流信號的檢測能力。Sugimoto等［4］用其估測患者肝纖維化分級，發現超聲造影微血管顯像可明確區分F1與F2～4級、F1～2與F3～4級的肝纖維化。在閾值最優前提下，前者靈敏度和特異度分別為87.7%和92.3%，后者靈敏度和特異度分別為91.4%和91.4%。但總體上超聲造影評價肝纖維化分級的價值還有待提高，且需注射造影劑，診斷準確率與操作者技術及主觀性判斷也有很大關系。

1.3 聲彈性成像技術

由于肝硬度隨著肝纖維化的進展而增加，聲彈性技術可通過測定肝硬度值對肝纖維化分級作出判斷，從而為肝病患者治療方案選擇提供信息［1］。目前臨床上常用的聲彈性技術有瞬時彈性成像技術（transient elastography，TE）、聲輻射力彈性成像技術（acoustic radiation force impulse， ARFI）和實時組織彈性成像技術（real-time tissue elastography，RTE）。

TE最早應用于臨床，其所檢測的肝臟彈性模量與纖維化分級相關性好，特別在診斷顯著肝纖維化和肝硬化（F4級）方面準確率高［5］。陳永鵬等［6］通過TE掃描判斷慢性乙型肝炎患者病情嚴重程度，結果顯示258例接受肝活檢的患者中，肝纖維化F1、F2、F3和F4級對應的肝彈性值分別為6.3、7.7、12.0和19.6 kPa。一項在中國健康志愿者中進行的最新研究顯示，國人的正常肝硬度值為2.3～5.9 kPa［7］。ARFI是近幾年來發展的一種新的剪切波彈性成像技術。諸多研究［8-10］表明ARFI和TE在評價顯著肝纖維化和肝硬化方面準確率較高，價值相當。最新的針對彈性成像技術的薈萃分析［8］認為，ARFI診斷肝硬化的剪切波速度中位數為1.80m/s，診斷顯著肝纖維化的中位數為1.31 m/s。RTE在臨床中應用較少，對其研究也相對不成熟。有報道稱，RTE對顯著肝纖維化和肝硬化的診斷率低于前兩種聲彈性技術［11-12］，而有的研究結果相反［13］，造成這種結果的主要原因可能是RTE及其計算組織彈性的公式變化迅速。臨床上應用RTE評估肝硬度的定量方法有肝纖維化指數法、平均硬度比率法和各種彈性得分法等。肝纖維化指數法是當前研究較熱的計算方法，其可能的優勢是肝硬度測量值不受炎癥的影響，這是其他彈性技術所不具備的［14］。

2 在監測藥物療效方面的臨床應用

對肝炎患者進行藥物治療可減輕肝纖維化程度，防止或減緩其向肝硬化甚至肝癌方向發展。但肝炎抗病毒治療療程長，不良反應大，且停藥后易出現反彈現象，故及時準確地評估治療效果至關重要。崔萬善等［15］采用彩色多普勒評價30例慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效，發現治療有效組患者的脾臟SI值（脾臟厚徑×長徑）隨著治療時間增加而逐漸下降，因此認為彩色多普勒有助于評價抗病毒療效。

相對于傳統超聲，聲彈性成像可更準確客觀地對肝病患者藥物治療方案如抗病毒療法、降酶治療及抗纖維化療法等進行遠期監測和評估。如果抗病毒藥物發揮預期作用，達到病毒持續抑制的目的，那么肝纖維化程度必然降低。TE所測肝硬度值、ARFI所測剪切波速度和血清纖維分子水平均相應減小［16］。Kuo等［17］采用TE對慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋治療后的病情進行評價，發現肝硬度值的下降與天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平下降高度相關。劉國旺等［18］采用同樣手段評測抗病毒療效，發現對于非硬化慢性乙型肝炎患者，降酶治療和抗病毒治療均可降低肝硬度值，且抗病毒療效要優于降酶療法；而對于肝硬化慢性乙型肝炎患者，抗病毒治療較抗纖維化治療可減慢肝纖維化的發展，但不可逆轉肝纖維化水平。近年來，隨著ARFI的不斷發展，臨床上開始逐漸應用其評估抗病毒效果。Goertz等［19］通過ARFI測量并縱向比較慢性乙型肝炎與丙型肝炎患者接受抗病毒治療前后的肝硬度，發現剪切波速度隨著治療時間的延長而不斷降低。

3 在肝硬化并發癥及預后判斷方面的臨床應用

當肝纖維化進展至肝硬化時，患者易發生各種并發癥如上消化道出血、腹腔積液、肝癌等。肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）是目前臨床上評價門靜脈高壓的金標準，但作為有創性檢查不易被患者接受。Kim等［20］對71例代償性肝硬化患者進行HVPG和肝靜脈到達時間的測量，發現兩者之間存在相關性。他們還發現肝靜脈到達時間與食管靜脈曲張之間也存在相關。因此，有理由認為超聲造影可成為無創評價門靜脈高壓的新方法。但目前國內外關于此方面的報道非常少，其廣泛應用還需更多臨床試驗數據的支持。

TE因其無創、便捷及準確率高等特點在評價肝硬化并發癥特別在門靜脈高壓方面有獨特的優勢。Robic等［21］曾采用TE測量100例慢性肝病患者的肝硬度值并進行為期2年的隨訪，每例患者均測定HVPG。結果顯示，肝硬度值在預測臨床顯著門靜脈高壓方面與HVPG有較好的相關性，且肝硬度值＜21.1 kPa者不易出現門靜脈高壓相關癥狀。這提示TE可減少介入測量門靜脈壓力的有創性操作。同時，它在評估肝硬化其他并發癥方面的價值也不容忽視。一項包含3 644例患者的薈萃分析［22］顯示，TE預測食管靜脈曲張的靈敏度和特異度分別為87.0%和53.0%。此外，還有人［23］分析711例慢性肝病患者的TE相關資料，發現肝硬度值與Child評分、臨床相關參數及生化指標均顯著相關，并認為肝硬度值＞53.7 kPa時易發生肝癌。

ARFI也可預測肝硬化并發癥，但研究報道尚少。Ferlitsch等［24］于2010年首次報道肝臟剪切波速度與HVPG存在較好的相關性，但其后又有研究認為剪切波速度并不能預測肝硬化門靜脈高壓［25］。同樣，ARFI在預測食管胃底靜脈曲張和肝癌方面的價值也眾說紛紜，褒貶不一。Vermehren等［26］研究顯示，ARFI預測顯著靜脈曲張的準確率為58%，預測肝癌的準確率為54%。靜脈Sirli等［27］則認為，肝臟剪切波速度在肝癌組與無肝癌組、食管胃底靜脈曲張組與無曲張組之間均無顯著差異。總之，ARFI用于評價肝硬化并發癥方面的價值仍需更的多縱向研究加以證實。

4 結語

盡管評估肝纖維化的手段多樣，但超聲檢查因無創性、便捷性、廉價性、可重復性等優勢而占據了重要地位。傳統超聲能為肝纖維化和肝硬化患者提供實時參考而不需大量數據處理和分析，雖特異度較低，但作為基礎的超聲手段在臨床應用中必不可少。超聲造影檢查除了對肝纖維化診斷有很大幫助外，對肝臟的一些微小病灶及傳統超聲難以明確的疾病也有很好的顯示，患者易接受。但由于造影劑種類、劑量、推注方式及成像方式等對診斷結果均有一定影響，造影定量參數的選擇和標準化是今后的研究重點。聲彈性成像將影像學與生物力學相聯系，是定量研究肝纖維化的新思路和新方法，方便實用，穩定性好，與肝纖維化分級相關性高，具有廣闊的臨床應用前景。然而，肝臟炎癥活動度、肝外膽汁淤積、肝靜脈淤血、進食等因素會導致肝硬度增加，降低彈性技術評估肝纖維化的可靠性。因此，在上述情況存在時，對采用聲彈性技術檢測肝纖維化或肝硬化應持慎重態度。另外值得注意的是，影像學技術研究的參數均為診斷纖維化的間接指標，易受病種、年齡、性別、種族等因素的影響，尚不能采用統一的參數標準去精確衡量各期特別是對早期肝纖維化，亟須積累不同地域、大量、多中心、可靠的臨床資料作為參考。臨床可根據患者的自身情況，必要時結合生化檢查或其他影像學技術為肝臟疾病的診斷、治療及預后提供重要信息，以達到代替或減少有創性肝活檢的目的。

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Clinical value of new ultrasonographic techniques in evaluation of liver fibrosis ZHUANG Yuan， DING

Hong （Department of Ultrasound， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai Institute of Medical Imaging，Shanghai 200032， China）

DING Hong E-mail： ding.hong@zs-hospital.sh.cn

Accurate evaluation of liver fi brosis is crucial for therapeutic management and prognosis in patients with chronic liver diseases. Contrast-enhanced ultrasonography and sonoelastography can indirectly assess liver fibrosis by noninvasively analyzing hepatic microcirculation and liver stiffness， respectively， with the advantage of easy operation and high accuracy. This article emphasizes in reviewing the clinical value of new ultrasonographic techniques in the assessment of liver fi brosis.

Liver fi brosis； Chronic liver disease； Ultrasonography； Clinical application

R445.1

A

1008-617X（2015）01-0067-05

2014-10-11

修回日期：2014-12-07）

丁紅 E-mail：ding.hong@zs-hospital.sh.cn