直腸前切除綜合征的研究進展

·綜述·

直腸前切除綜合征的研究進展

劉曉波童衛東

作者單位：400042 第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所普通外科

隨著全直腸系膜切除(Total mesorectal excision，TME)、新輔助治療理念在直腸癌外科治療中的規范化應用，以及各種微創技術的應用，直腸癌患者五年預期生存率達70%，局部復發率小于10%，同時直腸癌保肛率已經達到80%以上。其中絕大部分為直腸前切除后低位或超低位吻合的病人，這部分病人中90%在術后存在不同程度的排便功能障礙，如便意頻繁、排便頻率增加、便急、排出困難、肛門墜脹、排便失禁等。直腸癌根治低位或超低位吻合術后出現的這一系列排便困難癥狀群，稱為前切除綜合征(Anterior resection syndrome，ARS)。部分學者認為ARS也可以簡單定義為直腸切除術后結直腸及排便功能紊亂導致生活質量下降的一組癥狀[1]。其發生機制與直腸切除重建腸道連續性后，新建直腸容積減小以及腸神經系統的連續性被打斷有關[2]。

一段時間以來，ARS被認為是暫時性的，大部分患者的癥狀能夠在術后12個月內緩解。但研究發現相當一部分患者在術后15年仍有排便困難等癥狀存在。盡管隨著時間的推移ARS的癥狀可能有所減輕，但總體來說ARS是一個永久性的結果而不是短暫的術后應激性改變[3]。

長期以來人們更多地注重腫瘤的規范化治療、手術技術與生存率等，對術后排便功能的恢復以及生活質量狀況關注不夠。本文對ARS的病理生理機制、風險因素以及防治措施綜述如下。

一、ARS產生的原因與機制

(一)新建直腸的容量和順應性變化

部分或者大部分直腸切除后，一般采用降結腸或者乙狀結腸與末段直腸吻合。因此，新的直腸其實是由降結腸或者乙狀結腸所替代形成的，原本無儲存糞便的功能，其腸腔直徑小于直腸，并存在吻合口瘢痕的限制，容量顯著下降。排糞造影也顯示新建直腸比正常直腸容積小，肛管測壓顯示最大耐受容積也顯著降低[4]。另外，結腸的感覺功能、運動及張力不同于直腸，導致新直腸的順應性降低，對腸內容物的感知功能嚴重削弱。

直腸前切除術后新直腸的儲便功能受到了極大的削弱，充滿糞便的新建直腸可刺激引起腸道收縮，因為新建直腸的容量和順應性都受到削弱，大便次數不可避免的增多，出現便意頻繁。這也是臨床上有時采用乙狀結腸貯袋增加新建直腸容量以防治ARS的原因[5]。肛管直腸角是肛管與直腸形成的自然夾角。正常狀況下較為銳利并處于折疊狀態。排糞過程中，其角度變寬變鈍有利于糞便排出。排糞造影研究顯示ARS病人肛管直腸角增大，腸系膜位于新建直腸之后，在新建直腸后部盆壁之間形成一個空間，導致新建直腸與肛管形成肛管直腸角是鈍角，部分患者甚至近乎直線(180度)。也有部分學者認為術中游離直腸周圍間隙，術后炎性反應可導致新建直腸的彈性下降[6]。Iizuka等[7]研究認為ARS的便頻和便急癥狀與乙狀結腸到新建直腸的傳輸波消失同時出現的痙攣波有關。TABE等[8]將20只健康狗分為對照、去神經組、腸橫切組和直腸前切除組(橫切加去神經)，通過計算結腸遷移性運動復合波(colonic migrating motorcomplexes，CMMCs)和結腸非遷移性運動復合波(colonic non-migrating motorcomplexes，CNMCs)比較它們術后的腸道動力和排便紊亂情況，結果顯示排便紊亂主要與腸動力改變有關，而去神經支配可能是主要原因。他們的試驗顯示直腸前切除術組的動物結腸傳輸速度加快，導致腸內容物呈現水樣便。

(二)肛管括約肌功能損傷

肛管括約肌復合體包括功能完整的內括約肌、外括約肌、聯合縱肌等。腔內超聲可檢測括約肌的完整性，而肛管直腸測壓法可評估肛管括約肌的功能狀況。內括約肌主要維持肛管的閉合狀態，內外括約肌共同收縮使得肛管在安靜情況下處于一種高壓狀態，形成高于直腸靜息壓的肛管靜息壓，這形成了阻擋糞便與氣體的天然屏障。內括約肌屬于平滑肌，接受盆腔內臟神經的副交感神經支配，不能隨意控制。外括約肌屬于橫紋肌，可自我控制，受陰部神經第一支直腸下神經支配。神經與內括約肌的直接損傷可導致被動失禁(直腸內容物的無意識失禁)；而外括約肌損傷通常導致糞便的急性失禁(不能控制的迫切的有意識的失禁)。對手術前后括約肌功能的評測研究發現，直腸切除術后肛管靜息壓下降，隨著時間的推移并沒有完全恢復，且最大收縮壓也下降(反應外括約肌壓力)。肛管括約肌功能降低可能由于盆壁分離時損傷了相應的支配神經或者超低位吻合時切除了部分的內括約肌，或者使用吻合器時損傷了內括約肌。

研究顯示吻合口以下存留3~3.5 cm直腸粘膜的患者生活質量結局明顯優于存留2~3 cm的患者[9]。Tomita等[10]觀察了38例直腸癌術后吻合口高度對排便功能的影響，發現術后出現糞便污染的病人平均離肛緣吻合口高度低于無糞便污染的病人。有時吻合口缺血、吻合腸道過短導致系膜張力過大也影響括約肌功能。

(三)肛管直腸抑制反射等神經通路的異常

直腸肛門反射(rectalanal reflexes，RAR)包括直腸肛門收縮反射(rectalanal Contraction reflexes，RACR)和直腸肛管抑制反射(Rectoanal inhibitory reflex，RAIR)，這兩種反射在大便節制功能中起著重要的作用。正常的RAIR是由直腸內容物充盈膨脹所誘發的反射，這是一下行性傳出氮能神經在肛管直腸通路的表現。直腸癌根治手術后導致下行神經通路被破壞，該反射消失。RAIR被破壞的后果是大腦皮層對某些腸內容物的認知削弱，比如直腸內氣體或者糞便，這樣直腸協同運動的整體被破壞，甚至可以出現反常收縮，大大影響了肛門的排便節制功能。

低位前切除手術尤其是超低位前切除術，由于較低位的橫斷了直腸，使得直腸的傳入神經纖維破壞，腸壁的感受器也隨之減少，使肛門直腸反射中斷或部分中斷，而且術中分離盆腔也導致了部分支配腸壁的神經受損。Horgan等[11]在犬ARS模型的研究發現，術后6~10個月通過微型傳感器可以測量到RAIR有恢復現象，而且組織染色觀察到經由吻合疤痕的腸壁內自主神經的再生，這一現象可能是RAIR再現的形態學依據。直腸癌手術時還可能損傷腸系膜下動脈周邊和直腸后方的交感性下腹下神經叢，以及直腸側方的交感副交感混合性盆神經叢、直腸前方的海綿體神經等。這些損傷可能影響患者的泌尿生殖功能。

直腸癌行TME手術時，隨著腸系膜下動脈根部的離斷，左半結腸的交感神經支配幾乎被完全離斷，去神經的左半結腸與新建直腸的功能必然受到影響。Lee等[12]研究發現左半結腸游離和脈管系統結扎導致一個顯著的抑制性交感神經破壞和外源性去神經改變，同時遠端結腸運動增高。

(四)肛管排便感覺改變

研究發現肛管的感覺依賴機械感受器的調控[6]，特別是通過肛管臨界地帶的受體如齒狀線上方2 cm處的上皮內感覺神經末梢器Krause終體與Gloom-Masz-zoni、pacinian小體，允許區分氣體、液體和固體糞便。切除肛管比如經括約肌間切除會損傷肛管感覺，因此會引起便急和夜間性排糞失禁。

(五)其他原因

荷蘭的數據庫1996~1999年所登記的患者TME實驗數據顯示便頻和大便失禁的嚴重程度在短期術前放療的患者中更為嚴重[13]。短期放療對性功能也有負面影響。Bregendahl等[14]通過大樣本的問卷調查研究后認為新輔助治療和TME手術是ARS癥狀的獨立危險因素。

另外，一部分患者在術前可能就已經存在直腸排便功能紊亂、包括排便困難的一系列癥狀群，包括便頻、排便不盡、排便費時費力以及肛門墜脹等，少數患者還出現明顯的會陰下降綜合征，以及恥骨直腸肌的反常或矛盾性收縮。對于這部分患者，術前應鑒別這種排便障礙究竟是由于腫瘤的原因還是因為術前存在的其他導致排便紊亂的因素，這對于決定是否保肛治療尤為重要[15]。

二、ARS的評估與處理現狀

(一)ARS評估體系

Meta分析研究顯示術后1年內ARS患者的癥狀最為明顯[16]。在接受直腸癌手術治療的病人中，術后便頻、不完全排便感覺對他們的社會功能有著相當大的負面影響。目前臨床常用的便秘、失禁評分系統均可用于評估ARS。常用的評分系統有：Wexner便秘與失禁評分[17]、SF-36生活質量評分[18]、MSKCC評分工具(the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)[19]、歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的QLQC30與QLQCR38生活質量評分[20]。這類評分系統對于排便失禁的評估十分有用，但因為不同的評分標準無法進行Meta分析，因此需要一種基于癥狀的相關生活質量的ARS評分標準。Tina等[21]設計了一種包含5個條款的ARS簡單問卷，通過對961名病人與58位專家的驗證，證實了其有效性。這些量表用來評估ARS病人的腸道功能及對他們的日常生活情況提供信息。

(二)ARS處理現狀

迄今為止，由于ARS的發生機制仍然不完全清楚，所以對其防治缺乏共識或者指南。臨床上通常以綜合的保守治療為主，必要時才考慮外科手術的可能[2]。保守治療的方法包括：飲食、中西醫結合藥物調理、生物反饋治療、骶神經刺激調節治療等。

飲食及藥物調理一般針對表現為大便次數增加、便稀、部分性失禁等患者，鼓勵高纖維飲食，并通過應用洛哌丁胺增加括約肌張力。盆底肌肉鍛煉也能改善失禁率[22-24]，還可選擇固本益腸片或小麥纖維素等中藥調理。

有關5-HT受體激動劑與拮抗劑在改善ARS癥狀方面的研究有較多報道。研究的較為廣泛的是5-HT4受體，部分5-HT4受體激動劑被用來治療便秘與內臟疼痛，如替加色羅、普盧卡必利等。最近Hoffman等[25]研究認為腸腔內應用5-HT4受體激動劑可以增加上行性收縮和下行性舒張的蠕動排便反射，可以提升腸道動力和減輕內臟疼痛。5-HT4受體激動劑莫沙必利已經廣泛用在功能性消化不良和腸易激綜合征便秘型(IBS-C)，Takaki等[26]發現莫沙必利可以上調5-HT4受體mRNA的表達，促進遠端腸蠕動反射的恢復，介導神經網絡在腸吻合口肉芽組織中的恢復與再生。

5-HT3受體拮抗劑在臨床用于治療腸易激綜合征腹瀉型(IBS-D)是有效的。術后新建直腸的高反應性可能是ARS的其中一個原因，有些癥狀類似于IBS-D，而5-HT3受體拮抗劑可以減慢結腸傳輸。最近Itagaki等[27]用5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊治療了25名有排便失禁、便急癥狀的ARS男性病人，效果良好，但僅建議用于男性病人，還需進一步隨機對照試驗和大樣本驗證。

骶神經刺激治療用于治療排便失禁已經15年了，有大量的證據能證明其治療排便功能障礙的有效性[28]，其可能機制是肛管括約肌來增加靜息壓和壓榨壓[29]，也可能減弱了順行性結腸運動和增加逆行性運動[30]。Dner[31]在一個小樣本病例范圍內隨訪的基礎上驗證了骶神經刺激治療ARS癥狀的有效性；Rosen等對經肛門逆行結腸灌溉治療嚴重的ARS癥狀做了一個小樣本的前瞻性研究，發現該療法能顯著改善ARS癥狀和患者的生活質量[32]。

最近Visser等[33]對ARS的非手術治療進行了一個綜述，他們認為目前對ARS仍然無具體的治療方案，但是，骨盆平面康復包括骨盆平面肌肉訓練、生物反饋訓練、直腸氣囊訓練，已被接受作為用于治療排便失禁的一個標準技術。其中骨盆平面肌肉訓練主要用于恢復肌肉強度、協調肌肉相互作用與排便次數；生物反饋訓練可以獲取骨盆平面肌肉活動的視覺信息；直腸氣囊訓練用來增加直腸的膨脹感覺。骨盆平面康復是一種非侵入性、價格低廉、不需要復雜設備、幾乎無副作用的針對直腸癌保肛術后出現的ARS相應技術。

Boyle等[34]的研究顯示經皮脛骨神經刺激是一種微小的侵入性神經調節技術，原來是用于膀胱失禁所做的治療，用以改善便急、便頻的癥狀，臨床已證實了其用于ARS的有效性，其機制類似于骶神經刺激，可能經由脛骨后神經逆向刺激了盆腔神經。Maeda等[35]使用肛管內膨脹劑聚糖酐用來治療括約肌功能變弱的被動性失禁獲得不同程度的成功；Pathi等人[36]報道損傷的肛管外括約肌內注射間葉細胞來源的干細胞能夠改善外括約肌的收縮功能。這些方面為治療ARS提供了新的視野和觀點，但這些領域需要更進一步的研究。

三、小結

ARS對直腸癌術后患者的生活質量產生顯著的負面影響，應該引起外科醫生的高度關注。規范合理的手術與輔助治療、盡量保護植物神經可能有助于減少或減輕ARS癥狀。需要考慮的是：對于一部分患者，是接受ARS所產生的失禁、便急、便頻、墜脹等癥狀還是接受不保留肛門而進行的永久性造口，哪個能獲得更好的生活質量有待研究。

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(本文編輯：張騫)

劉曉波，童衛東.直腸前切除綜合征的研究進展[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(2)：166-169.

(收稿日期：2015-03-23)

通訊作者：童衛東，Email：vdtong@163.com

基金項目：第三軍醫大學留學回國啟動基金(2011XHG08)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.02.12