終末期腎病伴純紅再障8例臨床分析及文獻復習

應俊黃堅

終末期腎病伴純紅再障8例臨床分析及文獻復習

應俊黃堅

終末期腎病；促紅細胞生成素；純紅再障；治療

終末期腎病患者由于腎臟萎縮，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）生成、分泌也隨之減少，腎性貧血多不可避免，重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是目前治療腎性貧血的主要藥物。但rHuEPO應用過程中可誘導機體產生抗體，甚至導致純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasis，PRCA）。現總結本院腎內科2006年3月—2014年2月診治的終末期腎病伴發純紅再障8例并結合相關文獻分析如下。

1 臨床資料

1.1 病例收集 8例患者均為終末期腎病維持性透析患者，其中男3例，女5例；年齡31～72歲，平均（51.5±20.5）歲；原發病：慢性腎小球腎炎5例，糖尿病腎病2例，多囊腎1例；透析方式：血液透析6例，腹膜透析2例；排除胸腺瘤、甲型肝炎、丙型肝炎、HIV、妊娠，無抗病毒藥物、異煙肼、甲基多巴、氯霉素、硫唑嘌呤等特殊藥物服用史。治療中均行血常規、網織紅細胞計數、轉鐵蛋白飽和度、骨髓檢查。

1.2 臨床表現 8例患者均規律應用rHuEPO治療，血紅蛋白濃度58～82g/L，平均（70±12）g/L，應用rHuEPO治療1～18個月，平均（6.5±5.1）個月，劑量為每周6000～10 000（8000±2000）IU，給藥途徑均為皮下注射，rHuEPO種類均為α－rHuEPO。8例患者共同表現為在持續運用rHuEPO中突發血紅蛋白濃度進行性下降至（43.7±3.2）g/L，網織紅細胞計數減少至（2400±600）個/μL；轉鐵蛋白飽和度上升至（78.3± 3.2）%；加大 rHuEPO－α皮下注射劑量至 1200～20 000（16 000±4000）IU，癥狀持續加重無改善；完善相關檢查以排除造血原料缺乏、失血、溶血、感染、自身免疫系統疾病等；后均行骨髓活檢提示骨髓象中紅系嚴重增生不良，原幼紅細胞僅為（0.3±0.5）%，其他兩系正常，支持純紅再障診斷。8例患者免疫抑制治療前需每周輸注濾白紅細胞懸液1～2IU維持相對穩定的血紅蛋白水平。

2 治療及轉歸

8例患者診斷明確后均停用rHuEPO－α。1例即行腎移植治療，術后常規抗排異治療，血紅蛋白濃度1周內迅速回升至126g/L，且血肌酐水平降至正常，隨訪至今3年，血肌酐水平、血紅蛋白濃度均維持正常范圍。其余7例行免疫抑制治療，予環孢菌素A 200mg/d聯合十一酸睪丸酮80mg/d，療程3個月以上，每2周監測環孢素濃度、血常規、網織紅細胞計數、肝功能、血糖等指標。經免疫治療后，隨訪至今，未輸血的情況下，4例患者血紅蛋白濃度維持于45～65g/L，平均（55.0±10.0）g/L；1例經免疫治療3個月后仍未緩解，更改治療方案為皮質類固醇激素1mg/（kg·d）聯合大劑量丙種球蛋白靜脈注射20g/d×5天（6周為1個療程），治療后仍無效，間歇輸血以維持血紅蛋白濃度在可接受的水平，次年行腎移植術治療，術后行常規抗排異治療，血紅蛋白濃度逐漸回升，3個月后達136g/L，隨訪至今，目前血紅蛋白濃度134g/L，血肌酐水平偏高，130μmol/L；1例患者經免疫抑制治療療效欠佳，拒絕免疫抑制治療，間斷成分輸血、支持治療，維持血紅蛋白濃度在可接受的范圍內。

3 討論

純紅再障是一種罕見的血液系統疾病，其主要表現為外周血紅細胞、血紅蛋白和網織紅細胞減少，骨髓象幼紅細胞明顯減少或缺如。繼發性純紅再障可繼發于胸腺瘤、淋巴細胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠及藥物（如rHuEPO）等。終末期腎病貧血的患者，經rHuEPO治療無效，同時合并網織紅細胞下降、轉鐵蛋白飽和度上升，需及時行骨髓穿刺檢查。本組8例患者診斷初期因未考慮貧血由EPO抗體介導引起，加大rHuEPO使用劑量，反而導致病情加重。

rHuEPO與內源性紅細胞生成素組成結構及作用機制非常相似。目前，全球上市的rHuEPO有α、β兩種。隨著rHuEPO的廣泛使用，其帶來的副作用有高血壓、高黏滯血癥、動靜脈內瘺堵塞等。截止2005年，世界范圍內共有200例EPO抗體介導的PRCA疑似患者，120例得到證實，其中大多使用的是rHuEPO－α[1]。近年報道的EPO抗體介導的PRCA患者大多病變嚴重且預后不良[2－4]，故在臨床工作中更應提高警惕。

EPO抗體介導的PRCA診斷標準：①rHuEPO治療4周以上，在rHuEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現周血紅蛋白快速下降5～10g/L或每周需輸入1～2個單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平；②網織紅細胞計數＜10×109/L而白細胞和血小板計數正常；③骨髓穿刺結果可見紅系嚴重增生不良，紅系前體細胞＜5%；④血清EPO抗體檢測陽性[5]。EPO抗體介導的PRCA確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽性，并有骨髓象結果支持，但因抗EPO抗體檢測的試劑費用高且標本量少，國內罕見開展。本文報道的8例終末期腎病患者雖因條件限制未行EPO抗體檢測，但從臨床發展及相關檢查分析應屬EPO抗體介導的純紅再障，與相關文獻報道相符[6]。

多方面資料顯示靜脈注射rHuEPO－β在抗原穩定性方面具有明顯的優勢：①相較于rHuEPO－α的穩定劑—多山梨酯80核甘氨酸，rHuEPO－β配方由5種穩定劑組成，不含多山梨酯80成分，形成EPO抗體的幾率減少[7]；②預充式劑型避免輔劑增加抗體產生可能；③淋巴細胞定位于皮下環境，改為靜脈注射比皮下注射不易產生免疫原性[8]。本文診治的10例患者發病前均使用rHuEPO－α，且都采用了皮下注射的使用途徑，易導致EPO抗體的產生。此外，國外近年來逐漸應用的紅細胞生成刺激因子（erythro poiesis stimulating agents，ESAs）及持續紅細胞生成素受體激動劑（continuous erythropoietin receptor activator，CERA）在藥劑穩定性和藥物動力學方面可能具有更大的優勢。

一旦確診為EPO抗體介導的純紅再障，需停用rHuEPO，更換任何不同廠家或劑型的EPO均無法糾正進行性加重的貧血，這是由于不同類型的rHuEPO之間存在交叉反應，如繼續使用，有導致全身性過敏的風險[9]。但也有學者指出，根據患者具體情況可以適時靜脈注射rHuEPO以減少及對抗促紅素抗體的產生[10]。

純紅再障治療：停用所有rHuEPO，應用免疫抑制劑、雄激素、大劑量靜脈丙種球蛋白，必要時輸血，腎移植是最有效的治療[11]。目前選擇何種免疫抑制劑治療方案最佳及免疫治療的療程仍無定論。法國學者對47例EPO抗體介導的PRCA療效行回顧性分析[12]，沒有行腎移植手術的患者使用皮質類固醇激素（單獨或與大劑量免疫球蛋白靜脈注射聯合使用）后有一半康復；使用環磷酸酰胺和皮質類固醇激素的患者有4/5康復；使用環孢菌素A的患者有2/3康復。國內畢可波等[13]報道，EPO致PRCA的9例患者，1例經腎移植術后迅速痊愈，1例經血漿置換及大劑量丙種球蛋白靜脈注射后緩解，其余7例經環孢素A及皮質類固醇激素治療后5例得到緩解。我院運用環孢素A聯合雄激素治療的7例患者中，4例得到緩解，避免了頻繁輸血的需要，且7例患者的耐受性均較好，除1例有可控制的胃腸道反應外，治療期間未發現嚴重副作用。

多項研究表明，腎移植后PRCA可快速緩解，但術前均需接受誘導治療，術后積極抗排異治療[6]，其原因可能是腎移植前后免疫抑制劑大劑量使用，阻止了EPO抗體進一步產生，同時腎移植后內源性EPO生成明顯增多。我院經腎移植術的2例PRCA患者，血紅蛋白水平均恢復正常范圍，與文獻報道相符[6]。但1例患者經兩種不同的免疫治療方案，后期行腎移植術后腎功能未達正常，這可能與患者在治療期間反復輸血有關，使得腎移植術后出現“排斥反應”，腎功能延遲恢復，甚至無法回復正常。由此可見，有腎移植需求的PRCA患者在治療中應盡可能選擇濾白紅細胞懸液輸注，并避免過量輸血，盡早行腎移植術預后越好。

［1］Eckardt K，Casadevall N.Pure red－cell aplasia due to antierythropoietin antibodies［J］.Nephrol Dial Transplant，2003，18（5）：865－869.

［2］Shimizu H，Saitoh T，Ota F，et al.Pure red cell aplasia induced only by intravenous administration of recombinant human erythropoietin［J］.Acta Haematol，2011，126（2）：114－118.

［3］Aoki K，Ono Y，Tabata S，et al.Successful treatment of antierythropoietin antibody－mediated pure red cell aplasia with low－dose prednisolone［J］.Int J Hematol，2013，97（2）：272－274.

［4］孫志華，邵寧，魯格平，等.重組人促紅細胞生成素致透析患者純紅細胞再生障礙五例臨床分析［J］.中國醫師進修雜志，2013，36（22）：71－72.

［5］孫陽.抗促紅細胞生成素抗體介導的純紅再障［J］.中國血液凈化，2006，5（8）：410－411.

［6］Verhelst D，Rossert J，Casadevall N，et al.Treatment of erythropoietin－induced pure red cell aplasia：a retrospective study［J］.Lancet，2004，363（9345）：1768－1771.

［7］Hermeling S，Schellekens H，Crommeelin DJ，et al.Micelleas－sociated protein in epoetin formulationgs：A risk factor for immunogenicity［J］.Phann Res，2003，20（12）：1903－1907.

［8］孟荷，賈真，于蘭君.應用重組人紅細胞生成素致純紅再障7例臨床分析［J］.中原醫刊，2005，32（8）：31.

［9］Verhelst D，Roe，sen J，Casadevall N，et al.Treatment 0f erythropoietin－induced pure red cell aplasia：a retrospective study［J］.Lancet，2004，363（9423）：1768－1771.

［1 0］王杉，楊普榮.重組人促紅細胞生成素引起純紅細胞再生障礙性貧血的研究綜述［J］.藥物警戒，2008，5（5）：304－307.

［1 1］陳楠.促紅細胞生成素治療的不良反應［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15（4）：347.

［1 2］Bunn HF.Drug induced autoimmune red ceU aplasia［J］.N Engl J Med，2002，346（7）：522－523.

［1 3］畢可波，穆培麗，侯春華.紅細胞生成素致單純紅細胞再生障礙性貧血九例分析［J］.中國醫藥，2009，4（9）：726.

（收稿：2014－07－02 修回：2014－09－10）

浙江省金華市中心醫院腎內科（金華 321000）

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