乳腺癌骨轉移的中西醫機制研究進展

姚勇偉劉云霞匡唐洪楊潔文朱飛葉

·綜 述·

乳腺癌骨轉移的中西醫機制研究進展

姚勇偉1劉云霞1匡唐洪1楊潔文1朱飛葉2

乳腺癌；骨轉移；機制；中醫；西醫；腎

乳腺癌是全世界婦女中最常見、最多發的腫瘤。骨骼是乳腺癌最為常見的轉移部位。乳腺癌骨轉移發生率為65%～75%。在乳腺癌遠處轉移中,首發癥狀為骨轉移者占27%～50%。Hery等[1]對于淋巴結陰性乳腺癌患者10年隨訪，發現轉移器官最多發的依次為骨轉移（33%），肺轉移（23%），肝臟轉移（7%），皮膚轉移（5%），淋巴結轉移（3.5%），顱內轉移（3%）。而尸體解剖報告也證實死于乳腺癌的患者中90%存在骨轉移[2]。乳腺癌容易骨轉移的原因，是因為乳腺癌具有趨骨性，從西醫角度來說，乳腺癌細胞、骨組織都高表達某些細胞因子、趨化因子，這些因子一方面能促進乳腺癌細胞的脫落游走，另一方面能促使乳腺癌細胞向骨組織趨化，并促成乳腺癌細胞和骨組織的結合，從而導致乳腺癌的高骨轉移率。而從中醫角度來說，乳巖發病與腎相關，多因腎氣虧虛所致，且其病程長，而腎主骨，久病傷腎動骨，因此乳巖易致骨病。而骨轉移帶來劇烈疼痛、血鈣升高及病理性骨折等并發癥，嚴重影響患者的生活質量。骨轉移造成骨質破壞的病理基礎是腫瘤細胞改變了骨組織的微環境，破壞了成骨細胞和破骨細胞功能的平衡。下面將探討乳腺癌骨轉移的具體中西醫結合機制。

1 骨轉移機制的西醫研究

腫瘤轉移是一個復雜的多步驟過程，既往研究表明，任何轉移部位都有典型環境障礙，包括物理（基底膜）、化學 [活性氧（reactive oxygen species，ROS）、缺氧、低pH值]和生物（免疫監視、抑制細胞因子、細胞外基質肽的調節）因素。腫瘤轉移到特定器官，受到了被轉移器官分泌的趨化因子、黏附因子和腫瘤細胞表面受體的調節[3]。腫瘤細胞轉移部位，存在一定的特異性，Paget提出的“種子與土壤”理論認為外周環境對于腫瘤灶的形成很關鍵[4]。通常情況下，腫瘤細胞從原發部位轉移到骨組織至少需要經過脫落、游走、趨化、黏附、轉移后生長、血管形成、成瘤等過程[5]。

1.1 乳腺癌細胞的脫落和游走 乳腺癌細胞可分泌多種細胞因子及酶類以維持自身的運動活性，同時通過降解細胞外基質（extracellularmatrix，ECM），進入循環系統，并依靠免疫逃避機制存活[6]。

基質金屬蛋白酶（MMPs）在這一過程中起重要作用。MMPs在溶骨性骨轉移初始階段是十分重要的，不僅通過降解細胞外基質，突破基質屏障，促使腫瘤侵襲；還可以調節細胞黏附功能，加強整合素與膠原蛋白、纖維連接蛋白等的結合，對腫瘤細胞在細胞外基質中的移行產生影響；另一方面還通過促毛細血管增生、新生血管生成等，促進腫瘤生長和擴散。Tester等[7]通過基因轉染，將pro－MMP－2基因轉入人乳腺癌MDA－MB－231細胞株中，研究發現，轉基因后的腫瘤細胞侵襲能力明顯增加，轉pro－MMP－2基因的腫瘤細胞種植于裸鼠體內，腫瘤生長迅速，成瘤時間明顯縮短，出現腦、肝、骨和腎臟轉移的幾率顯著增高。這個研究結果提示MMP－2不但參與了原發乳腺癌的生長，而且與腫瘤的遠處轉移密切相關[8]。

1.2 乳腺癌細胞的趨化和遷移 骨組織中的多種細胞能夠分泌對骨轉移具有特異性趨化作用的細胞因子，促使乳腺癌患者發生骨轉移，如成骨細胞分泌的基質細胞衍生因子－1（stromal cell derived factor－1，SDF－l，又稱CXCL12）可以和乳腺癌細胞表面的趨化因子受體CXCR4結合，介導乳腺癌細胞的定向轉移[9]。趨化因子配體12（CXCL12）又稱SDF－1，被歸入CXC亞家族，系統命名為CXCL12，是己知唯一能與趨化因子受體4（CXCR4）結合并激活它的天然趨化因子。CXCR4是一種G蛋白偶聯七次跨膜受體。兩者所形成的CXCL12－CXCR4軸在乳腺癌等多種腫瘤的器官特異性轉移中發揮重要作用。Muller等[10]發現CXCR4在人類乳腺癌細胞中高表達；相應的，CXCL12在淋巴結、骨髓、肺和肝臟等乳腺癌轉移首先到達的器官中高表達，而在其他器官和組織中低表達。Lapteva等[11]利用小干擾RNA（siRNA）技術抑制MDA-MA-231乳腺癌細胞CXCR4的表達，從而使得細胞體外增殖速率明顯降低，而且在免疫缺陷小鼠體內不能生長[12]。

1.3 乳腺癌細胞的黏附 黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）通過介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質黏附性，在乳腺癌轉移過程的每一步都發揮重要作用[13-14]。整合素家族（integrin family，IF）是一類由α和β亞基以非共價結合的方式構成的跨膜異二聚體分子，主要介導細胞和細胞外基質的異質型黏附。在乳腺癌骨轉移中，以整合素αvβ3研究的最多[15-16]。整合素αvβ3在正常的乳腺上皮細胞、乳腺癌細胞以及其他有骨轉移傾向的腫瘤細胞中都有表達，在識別、結合、黏附過程中起了重要的作用。并且其可與骨細胞外基質蛋白，如骨橋蛋白（OPN）、骨唾液蛋白（BSP）等羧基端的精-甘-天門冬氨基酸（Arg-Gly-Asp，RGD）即RGD序列結合，使表達αvβ3整合素的乳腺癌細胞容易黏附于骨基質，從而促進乳腺癌細胞骨轉移的進程[8]。

骨橋蛋白（OPN）是細胞外基質中重要的功能性蛋白。OPN促進乳腺癌浸潤轉移。Suzuki等[17]應用一對OPN表達水平不同的同源乳腺癌細胞株構建裸鼠原位移植瘤模型，觀察發現OPN表達上調的腫瘤易出現淋巴結轉移和肺轉移，而OPN表達抑制的腫瘤則轉移能力顯著下降，充分證實了OPN是乳腺癌浸潤轉移的重要因素。Bramwell等[18]連續測定158例轉移性乳腺癌患者血漿OPN水平，前瞻性分析顯示OPN濃度越高，患者無瘤生存期及總生存期越短，且易發生體內臟器轉移。Hurst等[19]通過實驗MDAMB-435細胞分泌高水平的OPN，而在轉染了乳腺癌轉移抑制因子1的MDA-MB-435細胞中OPN的表達明顯減少，轉移受到抑制。推測乳腺癌轉移抑制因子1依賴某種抑制機制通過抑制OPN而抑制了腫瘤的轉移，而進一步提示OPN在乳腺癌的轉移中起著至關重要的作用。

2 中醫理論及機制研究

轉移性骨腫瘤，屬中醫“骨瘤”、“石癰”等范疇。從臟腑辨證來說，由于乳腺癌骨轉移，病程較長，久病傷腎，久病必虛，故多病位在腎，且中醫理論認為“腎主骨”，“腎者，作強之官，伎巧出焉”[20]?！锻饪茦幸吩唬骸叭魟趥I水，不能榮骨而為腫瘤……名為骨瘤……夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血何違”[21]。治療上皆以補腎為主，《瘍科心得集》、《醫學入門》、《類證治裁》和《證治準繩》等都從腎論治，認為“骨瘤”乃“腎損”所致，故多運用腎氣丸、八珍湯及地黃丸等方[22]。

從中醫病因病機來說，黃立中等[23]認為，其病因，一是人體臟腑功能失調，氣血不足，陽虛寒盛，寒、痰、瘀血內生并伏留于體內，正氣無力驅邪外出，遂流竄至骨，發為該??；二是臟腑功能失調，陽氣虛弱，寒毒侵入，深中于骨，寒凝血滯痰瘀互結，蝕骨傷髓，終致本病。病機多為氣血兩虛和陽虛寒凝。劉煜煒[24]總結郁文駿教授“五因六法”治癌學說認為治法是原則，關鍵在選藥，并提出六點選藥原則。鄭翠娥等[25]認為正虛邪實是骨腫瘤發病的根本，主要病機為陽虛血虧，痰瘀毒邪膠結。名老中醫石玉林[26]根據中醫“腎主骨生髓”的理論，補腎氣、滋腎陰采用腎氣丸、右歸丸等治療乳腺癌30例，效果顯著。盧雯平等[27]以中藥伍用博寧治療乳腺癌骨轉移痛，采用透骨草、鹿銜草、枸杞子等補腎壯骨等中藥取得很好的止痛效果。

而在中醫藥抗骨轉移和破壞的機制研究方面，鄧博等[28]研究了三骨湯對于乳腺癌骨轉移的骨保護素（osteoprotegerin，OPG）和核因子kB受體活化因子配基（receptor activator of NF-kappaB ligand，RANKL）表達的調節作用。姚暄等[29-30]研究證實，補骨脂、淫羊藿對于乳腺癌骨轉移大鼠的痛行為及腫瘤的生長具有很好的抑制作用。胡卡等[31]運用中藥復方BBYNG（含仙靈脾、補骨脂、骨碎補等）治療乳腺癌骨轉移小鼠，發現該中藥能延緩骨轉移的發生，可幫助減少骨轉移引起的骨破壞。而使用藥物預防或延緩骨轉移的發生。馬文靜等[32]研究發現，馬錢子堿對于MDAMB-231細胞株的裸鼠乳腺癌骨轉移模型具有很好的抑制生長作用。馬錢子堿實驗組腫瘤細胞異型性較對照組輕，部分腫瘤細胞形態不規則，可見到變性和壞死。而李瓊等[33]認為調攝沖任是乳腺癌中醫治療的重要原則，是逆轉病機的關鍵，而溫腎陽是調攝沖任治法的核心組成部分。溫腎藥補骨脂和蛇床子是臨床治療乳腺癌和乳腺癌骨轉移的重要藥物，具有補腎助陽、培本固元的功效。她通過觀察補骨脂和蛇床子對于裸鼠乳腺癌骨轉移模型的抑制作用，發現補骨脂素、蛇床子素和中藥煎劑（補骨脂+蛇床子）均能在體內試驗中抑制乳腺癌骨轉移，通過分子研究，認為其可能的機制為：抑制乳腺癌細胞生長，降低乳腺癌細胞分泌促骨吸收因子甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的量，從而降低成骨/基質細胞表達RANKL，同時促進OPG的表達，使得OPG/RANKL分泌比例上調，抑制乳腺癌骨轉移造成的溶骨性惡性循環。補骨脂、蛇床子這類溫腎中藥具有治療乳腺癌骨轉移的潛力和優勢，具有進一步研究的價值。

總之，乳腺癌骨轉移是一個比較復雜的過程,不是用某一種單一機制可以解釋的,其中有些作用環節還需作進一步研究。中藥對于治療乳腺癌骨轉移的癥狀和抑制乳腺癌骨轉移具有一定的作用和優勢，并具有自身的理論特點，并從分子生物學上得到了一定的驗證，但仍需我們進一步的加以研究和探索，闡明中醫藥抗腫瘤的作用及其機制。通過機制的研究，我們采用中醫“治未病”理論，運用中西醫結合的手段，一方面要做到未病先防，采用中藥益氣、補腎、健脾等方法，調整機體陰陽平和，再結合西醫放化療、內分泌、靶向等手段，減少其復發和骨轉移的發生；另一方面，我們要做到既病防變，通過中西醫結合的方法抑制腫瘤細胞，減輕骨痛，減少不良骨事件的發生，修復被腫瘤細胞破壞的骨組織等，給乳腺癌及其骨轉移的治療帶來更廣闊的前景。

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（收稿：2013-09-11 修回：2013-11-08）

浙江省中醫藥科技計劃項目（No.2011ZA079）

1杭州市第三人民醫院腫瘤科（杭州 310009）；2浙江中醫藥大學基礎醫學院（杭州 310053）

姚勇偉，Tel：13858071674；E－mail：yyw97@zju.edu.cn