肺炎支原體感染與細胞因子變化研究進展

張世杰 吳 鳴

肺炎支原體感染與細胞因子變化研究進展

張世杰 吳 鳴

肺炎支原體；細胞因子；感染

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一種介于細菌與病毒之間的微小非活性生長微生物，是成人社區獲得性肺炎（commconity acquired pneumonia，CAP）重要病原體之一，亦為學齡期兒童CAP常見病原體。肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是小兒常見呼吸系統疾病，與支氣管哮喘的發作關系密切，好發于學齡兒童。迄今為止，MPP發病機制仍不十分清楚，目前主要有呼吸道上皮細胞黏附、免疫學發病機制和MP直接侵入學說。國內外大量研究證實細胞因子在MP感染的發病中起重要作用。本文就MP感染后與相關細胞因子，分促炎性和抗炎性兩方面做一綜述。

1 促炎性細胞因子

1.1 I L-1 IL-1是重要的炎性介質之一，也是一種熱原質成分，具有致熱和介導炎癥的作用。它主要在細胞免疫激活中發揮調節作用。主要有IL-lα、β、γ等，在免疫和炎癥反應中起著重要作用。在細胞實驗中，人外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）、人肺上皮細胞（A549）、人骨髓單核細胞（U937）等在MP誘導感染后可產生IL-1；在動物實驗中，MP感染BALB／C小鼠在急性感染期IL-1 mRNA表達增加；在成人社區獲得性肺炎中，由MP感染引起的患者較由肺炎鏈球菌引起的患者IL-1水平在急性期和恢復期均有明顯升高[1]。

1.2 I L-2 IL-2為調控免疫應答的重要因子，是所有T細胞亞群的生長因子，并可促進活化B細胞增殖。Koh等[2]收集MP感染者急性期支氣管肺泡灌洗液，發現其IL-2水平表達增高。國內劉賀臨等[3]發現MPP患兒血清及誘導痰中IL-2在急性期和恢復期表達低于正常對照組。兩者結果不一致，值得進一步研究商榷。

1.3 I L-5 IL-5主要功能為選擇性作用于嗜酸性粒細胞，對其活化、增殖、遷徙和組織分布起重要作用。關于IL-5與MP感染的報道較少。Choi等[4]發現急性期MP感染患者較非MP感染患者，血清IL-5水平顯著升高，且MP感染伴有喘息者升高更明顯；Jeong等[5]發現過敏體質MP感染患兒血清IL-5表達明顯增高，且恢復期高于急性期。

1.4 I L-6 IL-6能作用于肝細胞誘導急性相蛋白質合成，也可促使B細胞形成漿細胞并分泌抗體，并能促進Th2抑制Th1。國外研究[6]發現，在發熱持續＞3天的急性MP感染者中，血清IL-6水平明顯升高。國內喬紅梅等[7]研究發現急性期MPP患兒肺泡灌洗液和血清中IL-6明顯升高，與國外研究結果一致，提示血清IL-6濃度可能與支原體肺炎的嚴重度及轉歸相關。

1.5 I L-8 IL-8是由Th1細胞分泌的細胞因子，主要生物學作用是趨化并激活中性粒細胞，在感染過程對中性粒細胞浸潤至肺部起著重要作用。MP感染人肺上皮細胞（A549）后通過表皮生長因子受體途徑誘導產生IL-8[8]，這具有時間和劑量依賴性，但在具有抑制蛋白激酶/細胞外信號調節激酶活化作用的PD 98059預處理作用后，其誘導IL-8的釋放作用被抑制[9]。Narita等[10]研究發現，在MP感染的胸膜滲出液和持續纖維化過程中均能檢測到IL-8。國內葉新明等[11]研究發現，重癥肺炎支原體患者根據臨床肺部感染評分分組，高得分組肺泡灌洗液中IL-8水平顯著高于低得分組，宋星宇等[12]發現，MPP患兒血清IL-8水平明顯高于正常患兒。

1.6 I L-1 2 IL-12是一個由p35和p40亞單位組成的異二聚體，通過誘導γ干擾素產生Th1細胞發揮作用。研究[13]表明，IL-12（p35）基因敲除Balb/c小鼠感染MP后，較正常MP感染野生型小鼠，其肺組織病理評分、肺泡灌洗液中MP菌落數和炎性細胞因子INF-γ量、氣道阻力均明顯降低；而給予MP感染Balb/c小鼠鼻部IL-12免疫治療，與MP感染安慰劑組小鼠相比較，肺泡灌洗液中MP菌落數和炎性細胞因子（IL-12、IFN-γ、TNFα、IL-6）、氣道阻力均明顯增高[14]。提示降低IL-12可能會有利于MP在肺部清除和減輕肺部炎癥，而IL-12增高可能使MP感染時間延長。

1.7 I L-1 8 IL-18能誘導T細胞和NK細胞產生IFN-γ，與免疫性疾病密切相關。重度MP感染者血清IL-18水平較輕度感染者明顯升高，合并胸膜積液者IL-18水平增高與肺組織持續纖維化過程相關[15]。有研究[16]表明肺炎支原體肺炎患兒血漿IL-18水平較非感染組明顯增高，哮喘合并MPP組明顯低于無哮喘MPP組，重癥肺炎組明顯低于輕癥組，提示IL-18在肺炎支原體肺炎發病機制中起到重要作用。

1.8 IFN-γ IFN-γ作用較廣泛，包括抑制病毒復制、增強巨噬細胞活性和抑制Th2細胞增殖等。許多細胞或動物,如PBMC或BALB/C小鼠在MP感染后均有表達IFN-γ的能力,目前IFN-γ在肺炎支原體感染中改變存在差異。有文獻[17]報道，MP感染者的血清IFN-γ水平增加，但亦有研究[2]顯示MP感染后未見IFN-γ水平升高，甚至伴有降低情況。國內黃寒等[16]研究發現難治性肺炎支原體肺炎患兒支氣管肺泡灌洗液中INF-γ水平較對照組顯著升高，且非特應性組尤為明顯。

1.9 TNF-α TNF-α為一種前炎性細胞因子，在哮喘過程中可促進中性粒細胞、嗜酸性細胞向肺部炎性浸潤。MP感染鼠的肥大細胞、人外周血單核細胞、人肺上皮細胞（A549）等可誘導分泌TNF-α，但不能在人鼻上皮細胞分泌；MP感染鼠模型中，BALB/C和C57BC/6小鼠可被誘導表達TNF-α，但在慢性感染動物模型中這種增加不明顯甚至減少。Rios等[19]研究認為，血清TNF-α水平與MPP的嚴重性相關，國內研究[7]顯示肺炎支原體患兒在急性期肺泡灌洗液和血清中TNF-α水平增加，顯著高于恢復期。

1.10 其 他

1.10.1 IL-17 是Th17效應因子，具有強大的招募激活中性粒細胞作用。有研究表明在MP感染的肺組織及肺泡灌洗液中中性粒細胞數量增多。Sun、Wu等[20-21]研究發現MP感染小鼠肺組織及支氣管肺泡灌洗液中IL-17 mRNA和蛋白質水平表達增高，而缺乏IL-17受體小鼠更容易受到MP感染，缺乏從組織中清除MP的能力[22]。這些均提示IL-17在抗MP感染中起到重要作用。

1.10.2 半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs） 是花生四烯酸經5-脂氧酶代謝途徑形成的炎癥介質，已被證實在哮喘發病機理中起重要作用。目前國外文獻中，關于MP感染對CysLTs合成分泌水平影響相關文獻數量極少，國內黃寒等[23]發現有特應性體質的難治性肺炎支原體肺炎患兒明顯增高，尹嘉寧等[24]研究顯示MPP急性期患兒血清CysLTs水平高于健康兒童,恢復期血清CysLTs水平有下降趨勢,但仍高于健康兒童。提示CysLTs可能在肺炎支原體肺炎發病機制中起到一定作用，但明確結論有待進一步研究證實。

2 抗炎性細胞因子

2.1 IL-4 IL-4主要由Th2細胞分泌，它使免疫系統向Th2依賴方向進展，與過敏性疾病相關。Hoek等[25]研究發現MP通過黏附素P1與宿主細胞表面蛋白相互作用可誘導IL-4 mRNA合成和IL-4的產生。Romero-Rojas等[26]發現在MP感染BALB/C小鼠中，其血清IFN-γ和lL-4均有不同程度升高，IFN-γ感染后第15天達高峰，IL-4在第38天達高峰，間接反應了從Th1細胞到Th2細胞為主的免疫調節失衡過程。國內王俊等[27]發現MPP患兒血清及誘導痰IL-4質量濃度急性期明顯高于恢復期和正常對照組，IL-4/IFN-γ比值急性期高于恢復期和正常對照組，提示MPP患兒存在Th1/Th2功能紊亂，MPP患兒TH2反應占優勢。以上均提示IL-4和IFN-γ可引起MPP過程免疫狀態改變,從而參與MPP發病機制。

2.2 IL-10 IL-10是一種抗炎細胞因子，可抑制巨噬細胞產生細胞因子，從而間接地抑制Th1反應。MP感染Balb/c小鼠動物模型中，初次與再次感染小鼠急性期的肺組織或脾臟有IL-10產生；Hardy等[28]在同樣的小鼠模型BALF中未曾檢測到IL-10蛋白，研究結果尚不一致，需要進一步證實。

綜上所述，細胞因子在MP感染后炎性反應過程中起著重要的作用，但某些細胞因子在MP感染后的表達情況及細胞因子之間相互作用關系尚未明了，需要進一步研究。

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（收稿：2014-06-26 修回：2014-07-19）

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