從HPS2一THRIVE研究得到的啟示

胡大一

●述 評

從HPS2一THRIVE研究得到的啟示

胡大一

HPS2-THRIVE是中國與歐洲合作的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究，是一項動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）二級預防試驗。入組患者先接受辛伐他汀40mg/d治療，如低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）不能達標，可聯合使用依折麥布。在此基礎上，隨機分別接受緩釋煙酸制劑或安慰劑。研究共入組25 673例患者，其中中國大陸10 932例，歐洲1 474例；78.4%有冠心病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有外周動脈粥樣硬化性疾病，32.2%有糖尿病史。研究結果為陰性，即在辛伐他汀40 mg、必要時加用依折麥布、LDL-C達標基礎上，與安慰劑對比，煙酸未能減少主要心血管預后終點，但顯著增加不良反應，在中國患者問題尤為凸顯。

HPS2-THRIVE是唯一一項有萬名以上中國患者入組的研究，對我國和國際血脂異常治療和ASCVD二級預防有重大意義。

1.我國ASCVD患者他汀的治療率低，依從性差：眾所周知，已患有ASCVD的患者有使用他汀類藥物強化降LDL-C的明確適應證，也是從他汀類藥物獲益最顯著的人群。而在入組時中國患者51.5%未使用他汀，而96.2%的歐洲患者在使用他汀；已堅持使用他汀≥3年的患者比例，歐洲為70.3%，中國僅為8.9%。PURE研究顯示，在中國社區僅1.7%冠心病患者堅持使用他汀。

2.中國患者LDL-C達標不需要AHA/ACC新指南提出的最大劑量他汀：研究中，使用辛伐他汀40mg劑量（AHA/ACC推薦的中等強度劑量）時，74%的中國患者LDL-C達標，平均LDL-C水平降至1.51mmol/L，僅1/4的患者需加用依折麥布；而歐洲患者LDL-C達標者僅1/3，平均LDL-C水平降至1.74 mmol/L，2/3的患者需加用依折麥布。

3.中國患者使用他汀后的不良反應顯著多于歐洲患者：中國患者肌病或肝酶升高發生率是歐洲患者10倍，且程度也更嚴重。中國患者新發生的糖尿病和糖尿病并發癥發生率也明顯多于歐洲患者。

IDEAL研究中，阿托伐他汀80 mg/d劑量與辛伐他汀20～40 mg/d劑量對比，預后無明顯獲益，而不良反應（包括肌病和肝酶增高）顯著增加。

4.為什么加用煙酸未進一步獲益：簡單分析很容易歸因于煙酸藥物本身。但在他汀用于臨床前，煙酸與安慰劑的對比研究顯示，盡管總死亡率未下降，但冠心病事件是減少的。在常規劑量他汀基礎上，加用煙酸，也顯示可減緩頸動脈粥樣硬化進程。煙酸未能在HPS2-THRIVE研究中進一步獲益很可能并非藥物本身，而是如國際動脈粥樣硬化學會（IAS）指出的，當LDL-C降至＜1.8mmol/L時，包括他汀在內的任何降脂藥物的獲益空間非常小。

如果一位需二級預防的ASCVD患者，有混合型高脂血癥，需強化降LDL-C，又不能耐受更大劑量他汀時，盡管無隨機對照試驗（RCT）證據，是否聯合使用依折麥布或貝特類藥物或煙酸類藥物，仍應讓臨床醫生決策。如同血壓、血糖一樣，LDL-C也不是越低越好，AHA/ACC指南也提出一個最無RCT證據的建議，即LDL-C降至1 mmol/L以下時，要減少他汀劑量，這或許是有臨床實用意義的建議。

5.HPS2-THRIVE帶來的主要啟示：（1）我國最需用他汀的ASCVD患者中很多未用他汀，堅持使用他汀者不足10%，除需進一步開展膽固醇教育計劃，加強醫生與公眾教育外，亟需建立符合我國國情的心臟康復/二級預防與慢性病管理模式，包括探討電子醫療保健服務模式。不僅需傳播知識，更要通過管理提升他汀的使用率和依從性，持續用藥，長期獲益。（2）我國ASCVD患者大多數僅需使用相當于辛伐他汀20～40mg的中等強度劑量，不但LDL-C達標率高，且安全，成本低。我國患者80%基線LDL-C水平＜3.4mmol/L，明顯低于歐美患者，在這種情況下，最大劑量阿托伐他汀不優于常規劑量他汀。即使在歐美患者，在IDE-AL研究中，阿托伐他汀80mg也未明顯優于辛伐他汀20～40mg。（3）大劑量他汀的不良反應增加，在我國患者中更需注意。

（本文轉載自2014年《中華心血管病雜志》）

100044 北京大學人民醫院心臟中心