結直腸癌治療臨床研究新熱點

汪建平

結直腸癌治療臨床研究新熱點

汪建平

結直腸癌是威脅人類健康的主要疾病之一，在惡性腫瘤中死亡率排第2位，2014年全球估計新發病例數近137萬，居惡性腫瘤發病率的第3位[1]。近年來，我國的結直腸癌發病率亦在不斷升高，在沿海地區已經接近或達到結直腸癌高發國家水平[2]。外科手術仍然是結直腸癌的主要治療手段；腫瘤學基礎研究的不斷深入，多學科治療的加盟，使結直腸癌的診治有了更加豐富的內容。現就近年來結直腸癌治療領域的主要進展及結直腸外科醫師應該關注的熱點問題作一探討。

1 中低位結直腸癌的外科手術技術

眾所周知，一個多世紀以來結直腸外科醫師不斷尋求術式創新及技術進步，外科手術治療結直腸癌的效果已達到很高的水平，近二三十年來處于一個相對平臺期。這表明通過手術進一步改善患者總體生存率的空間已較小。雖然這是不爭的事實，但是結直腸外科醫師仍然有許多創新、提高的工作要做。

1.微創手術治療方法：內鏡下黏膜剝離術、內鏡下黏膜切除術、經肛微創內鏡手術已用于治療癌前病變和早期結直腸癌。目前主要用于抬舉征陰性的腺瘤和早期結直腸癌，以及反復活檢仍不能證實為癌的直腸病變。術前須根據抬舉征、放大內鏡或內鏡超聲評估病變是否可切除，術后需對標本進行嚴格標記并送病理檢查，必要時追加手術。

2.腹腔鏡下結直腸癌根治性切除術：在我國的教學醫院、三級醫院已逐漸成為主要手術方式，正在被越來越多的結直腸外科醫師認同和采用。在此不再贅述。

3.經肛門全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）：經肛門TME目前有兩種方法，一是完全經肛TME，腹部無切口；二是經肛門完成主要手術，需經腹部腹腔鏡下結扎腸系膜下動靜脈，切開盆底腹膜并對其進行處理。對于中下段直腸癌，此術式能夠在可視條件下得到充足的遠端切緣，并獲得高質量的TME標本。此外，經肛門TME減少了潛在的手術切口并發癥發生率，進一步減少手術創傷。正如Heald[3]所述，此術式是“直腸癌手術的革命性做法”。由于腹部無切口，恢復快，且能夠達到腫瘤根治要求，相信其會在三五年內被國內結直腸外科醫師所熟知、認同、采用。但是此術式也有局限性：（1）適用最大徑＜10 crfl的T1-2期直腸癌，且腫瘤體積不能過大；（2）不能對腹腔進行細致周密的檢查；（3）吻合時難以判斷腸管有無扭曲；（4）盆底腹膜難以處理。

4.側方淋巴結清掃：側方淋巴結清掃是個老問題，但日本大腸癌研究會頒布的《大腸癌治療指南（2014版）》仍推薦進行側方淋巴結清掃。日本學者通過2 000例以上的大樣本臨床研究發現，位于腹膜返折以下、浸潤固有肌層的局部進展期直腸癌側方淋巴結轉移率高達20．1%，側方淋巴結清掃可使盆腔內復發的風險降低50%，5年生存率提高8%～9%；因此，提倡進行側方淋巴結清掃[4]。但由于側方淋巴結清掃手術風險高、耗時長，性功能和排尿功能損傷概率高，而且放療即可使直腸癌盆腔局部復發率降低，因此目前我國以及歐美國家仍較少使用。

5.經肛提肌外腹會陰聯合直腸癌切除術(extralevator abdominoperineal excision，ELAPE)：傳統直腸癌腹會陰聯合切除術（abdominoperineal excision，APE）后局部復發率較高的主要原因是腫瘤環周切緣陽性率高，手術過程中相對易發生腫瘤穿孔。ELAPE切除范圍包括全部肛提肌、直腸系膜和肛管，明顯降低了環周切緣陽性率和術中腫瘤穿孔的風險。ELAPE近年雖然受到廣泛關注，但其手術適應證較窄、術中需翻轉患者體位、手術創傷較大，在臨床上未能獲得廣泛開展。近日Ann Surg一篇來自丹麥的病例系列研究結果顯示，554例患者接受ELAPE，總體環周切緣陽性率為13%，ELAPE并未降低環周切緣陽性率及穿孔率[5]。ELAPE的價值將再次接受重新審視。

2 靶向治療靶向治療

進一步提高了結直腸癌治療效果，晚期患者的中位生存期已突破24個月，結直腸癌的治療已進入一片全新的廣闊領域。分子靶向治療業已成為結直腸癌除外科手術、放療和化療的第4種治療方法。目前以表皮生長因子受體和血管內皮生長因子受體為標靶的靶向治療研究最為深入。但是，近年貝伐珠單抗和西妥昔單抗用于根治性手術后的輔助治療的臨床試驗均獲得了陰性結果[6]。因此，靶向治療目前仍主要用于晚期結直腸癌。目前靶向治療的研究熱點集中在如何選擇合適的患者、如何預測療效、如何聯合序貫用藥等方面?？偟膩碚f，是如何為每一個患者量身打造“個體化”的靶向治療方案，如何解決分子靶向治療的耐藥性問題，從而使療效達到最優。相信靶向治療藥物的深入研究和應用，將對結直腸癌的治療產生重大影響。

3 多學科綜合治療（multi-disciplinary therapy，MDT）

結直腸癌的治療策略涉及多個環節，如早期結直腸癌如何選擇局部切除或手術切除加淋巴結清掃、如何選擇腹腔鏡或開腹手術、低位直腸癌的保肛及新輔助放化療、術后輔助化療方案的甄選（藥物、劑量、療程）、晚期結直腸癌的化療方案選擇等。臨床上在制定結直腸癌治療策略時需要考慮眾多的因素。MDT較好地解決了結直腸癌跨學科治療的問題。一個成熟的MDT團隊一般應包括結直腸外科、腫瘤內科、放療科、病理科、影像科等專科醫師，廣義上還應包括心理學家、生物治療師、護理人員、社會工作者等相關人員。MDT在國外的大型醫院和腫瘤治療中心已經成為結直腸癌以及其他腫瘤治療的重要模式，國內不少醫院包括我院也已經常規在結直腸癌診治中整合多學科進行綜合討論，每天開設一個專門的MDT討論單元。由于MDT討論需要多個專業的醫師同時參與，組織上有一定難度，較為耗時。隨著經驗的積累，學者們也開始討論MDT討論的形式及MDT討的“適應證”[7]。筆者認為，早期病變、腫瘤T1-2期并淋巴結陰性者由于術前、術后不需輔助放化療，可能不需進行MDT討論，此外其他B4期（以后或增加他期）和（或）淋巴結陽性、晚期結直腸癌患者均需要進行MDT討論。此觀點尚需臨床試驗進一步證實。

醫學發展日新月異，結直腸癌的診治也不斷得到發展。在新證據、新理念、新技術不斷涌現的現在，如何去偽存真、淘沙拾金，是臨床醫生值得思考的問題。我相信，只有以患者利益為中心，以患者獲益為出發點，才能夠更好地作出甄別與選擇，新事物、新熱點才能夠真正轉化為對患者的價值。雖然結直腸癌的診療在不斷進步，但目前我國結直腸癌的早期診斷率僅為10%～15%，遠低于美國的40%，加上我國地域差異較大，規范化診療仍需進一步推行。另外，目前我國還缺乏完善的隨訪系統，無法獲得準確的多中心統計數據；這些都影響了我國結直腸癌診治水平的提高。重視普查、重視規范化治療仍是結直腸肛門外科界今后的主要工作，為達

到使患者獲益的目標，我們還需持續不斷努力。

[1] Siegel R,Desantis C,Jemal A.Colorectal cancer statistics,2014[J] . CACancer J Clin,2014,64(2):104-117．

[2] 汪建平.重視結直腸癌流行病學研究[J] .中國實用外科雜志,2013,33 (8):622-624．

[3] Heaid R J.A new solution to some old problems:transanal TME[J] . Tech Coloproetol,2013,17(3):257-258.

[4] 大踢癌研究會.大踢癌治瘵療醫師用2014年版[M] .東京:金原出版株式會社,2014:15-17.

[5] Klein M,Fischer A,Rosenberg J,et al.ExtraLevatory abdominoperineal excision(ELAPE)does not result in reduced rate of tumor perforation or rate of positive circumferential resection margin:a nationwide database study[J/OL] .Ann Surg,2014[2014-09-12] . http://jOUMalS.1ww.com/annalsofsurgery/pages/artieleviewer. aspx?year:9000&issue=00000&article=97680&type=abstract. [published online ahead of printSeptember 10,2014]

[6] Oyan B.Why do targeted agents not work in the adjuvant setting in colon cancer[J] ?Expert Rev Anticancer Ther,2012,12(10): 1337-1345.

[7] Chinai N,Bintcliffe F,Armstrong E M,et al.Does every patient need to be discussed at a multidisciplinary team meeting[J] ?Clin Radiol,2013,68(8):780-784.

（本文轉載自2014年《中華外科雜志》）

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