腦出血急性期治療進展

高欣欣，俞曉飛

腦出血是一種致殘率和病死率極高的疾病，占所有卒中的10%～15%［1］。盡管在過去的10年里腦出血死亡率有所下降，但急性期死亡率仍然為30%～50%，致殘率高達75%［2］。觀察性研究提示［3］，專業積極的神經科治療可明顯降低死亡率，促進后期功能的恢復。本研究就近年腦出血急性期治療進展綜述如下。

1 腦出血病因及病理過程

腦出血指原發性非外傷性腦實質內出血，可分為原發性腦出血（80%～85%）和繼發性腦出血（15%～20%），50%以上的原發性腦出血患者由高血壓引起，30%由腦淀粉樣血管病變引起。繼發性腦出血則可能由動脈瘤、動靜脈畸形、口服抗凝藥物等引起［4］。腦出血病理損傷過程包括［5］：一是原發損害，主要指血腫的占位效應及對周圍組織的破壞；二是繼發損害，指后期血腫周圍水腫的出現，自由基出現導致的炎癥反應，直接細胞毒性引起的血腫周圍組織細胞降解等。疾病的每個病理機制為其治療提供了可能的靶點，多途徑的損傷也強調了一事實，即成功的治療需要在不同的時間點采取不同的措施。

2 腦出血現代醫學治療

臨床上急性腦出血治療包括內科藥物治療和外科手術治療兩種。外科手術是高血壓性腦出血的治療方式之一，出現以下危及生命情況［6］應盡快外科手術干預：小腦出血直徑＞3cm者，如神經功能繼續惡化、腦干受壓、腦室梗阻引起腦積水；腦葉血腫距離腦表面1 cm內且出血體積大于30mL者。手術的目的在于清除血腫，減少血腫對腦組織的進一步損傷，盡可能挽救更多缺血可逆的細胞。但對于大多數腦出血患者，外科治療的效果不確切，目前沒有足夠的證據表明，超早期開顱術能改善功能結局或降低死亡率。STICHⅡ［7］研究表明：早期手術治療不會增加6個月死亡率和殘疾程度，對于自發性表淺腦出血不伴破入腦室者早期手術可能臨床癥狀好轉相對內科治療明顯。

腦出血后血腫擴大是影響患者死亡率和致殘率的獨立因素。腦出血急性期有38%發生血腫擴大［8］，大多發生在發病最初24h之內。內科藥物治療上，主要有兩方面治療防止急性期血腫擴大：降壓治療、止血劑的應用。降壓治療又包括血壓的控制和顱內高壓的處理兩方面。

2.1 血壓控制 腦出血急性期，出于機體的自我保護，患者血壓應激性升高，以提高腦灌注壓，但也使再次出血的發生率大大提高，是影響患者預后的主要因素，因此急性期血壓的控制就顯得尤為重要。目前，臨床上對于腦出血患者急性期血壓的控制目標存有爭議。以往的研究認為［9，10］，腦出血后的血壓升高是一種代償性反應，其主要原因是顱內壓升高，故控制血壓應以脫水降顱壓為首選，收縮壓（SBP）＜180mmHg和舒張壓（DBP）＜105mmHg時不必降壓，否則易致腦血流量下降，造成腦缺血、缺氧，加重腦水腫。但最近研究顯示［1］，更積極的降壓治療獲益更大。腦出血急性期收縮壓低于150mmHg，9%患者血腫擴大，而收縮壓控制在160mmHg～180mmHg，30%患者血腫擴大。ATACH［11］實驗和INTERACT［12］實驗數據表明積極降壓治療，將收縮血壓控制在140mmHg以下，可減少再次出血，同時不會影響腦灌注。因為在血腫周圍區域，細胞代謝減慢，需氧量減少，對缺氧的耐受增強。將入院患者隨機分為兩組，收縮壓（182±20）mmHg組與收縮壓（184±25）mmHg組，最初兩組血壓、出血量均無差異，入院2h內兩組患者血壓分別降至150mmHg以下、180mmHg以下，兩組血壓在統計學意義（P＜0.001），兩組血腫周圍腦血流量沒有明顯差異，這表明血腫周圍腦血流量與血壓降低沒有明顯相關性［11，12］，腦出血患者適度急速降壓不會減少血腫周圍血流量。INTERACT［12］亞組分析，強化降壓組比常規降壓組急性期癥狀好轉明顯，但3個月致殘率和死亡率兩組沒有明顯差異，研究者認為，可能是因為樣本量太小，最終結論有待進一步大樣本量結果支持。另有研究顯示［13，14］，急性期強化降壓組臨床癥狀惡化更少見，但在死亡、嚴重殘疾這一終點事件上，兩組沒有明顯差別。

2.2 顱內高壓的處理 急性期顱內高壓與ICH高病死率、高致殘率密切相關，嚴重影響患者預后。顱內血腫、快速出現的腦水腫導致顱內高壓，損傷腦組織，嚴重者形成腦疝，導致患者死亡。目前，臨床上治療顱內高壓的藥物主要有甘露醇、甘油果糖及人血白蛋白、利尿劑等。甘露醇為高滲性脫水劑，可清除氧自由基、抑制神經細胞膜的氧化，具有起效快、作用持久的特點。但是該藥使用時間過長易導致療效減弱、電解質紊亂、腎功能損害以及反跳作用，其早期使用不當可加重腦出血［15］。研究表明半劑量（125mL／次）甘露醇或改用其他降低顱內壓藥物，可以提高安全性［16］。相對于甘露醇，甘油果糖藥性較平緩，對腎臟毒性較小，適用于輕癥患者，以及腎功能不全者。對于出血量較多，病情較重者，可以采用甘露醇（125mL／次）聯合甘油果糖的方案。對老年患者以及伴有腎功能不全者，甘露醇禁用者，可以采用甘油果糖聯合利尿劑的方案［17］，治療過程中，均應嚴密監測電解質，以免出現電解質紊亂。對于病情較重，營養不良出現低蛋白患者，可靜脈滴注人血白蛋白，一方面補充白蛋白，另一方面又起到脫水降顱壓的效果。

2.3 止血劑的應用 對于高血壓腦出血患者是否應用止血藥物，一直存在爭議。腦出血急性期應用止血劑重組激活因子（rFVIIa）可有效預防血腫的擴大［18］，但對與遠期預后相關的3個月死亡率、致殘率無明顯效果。將841位發病4h以內患者隨機分組，安慰劑組268例，低劑量組（rFVIIa20μg／kg）276例，高劑量組（rFVIIa80μg／kg）297例，終點事件是90d死亡率、殘疾率（改良Rankin評分）［18］。24h內出血量，3組增加比例分別是：安慰劑組26%，低劑量組18%，高劑量組18%，高劑量組出血量增加者明顯減少。與安慰劑組相比，低劑量組新增出血量減少2.6mL，高劑量組減少3.8mL，盡管應用止血劑血腫擴大有減少，但3組臨床預后并無明顯差別，心肌梗死、腦梗死等動脈血栓事件，高劑量組明顯增加。Mayer等［19］將血腫體積增加＞30%或＞6mL定義為血腫擴大。隨著醫學影像技術的發展，目前CTA或CT增強上的斑點征已經可以對急性腦出血血腫擴大進行診斷和預測。“斑點征”就是指在CTA或CT增強上血腫內部出現的增強灶，伴或不伴有造影劑的外滲［20］。研究表明［21］，高血壓性腦出血后建議盡早行CTA及增強CT檢查，CTA及增強CT的斑點征與早期血腫擴大的發生及程度有關，可以作為腦出血早期血腫擴大的可靠預測指標，具有較高的敏感性和特異性。納入患者42例，24h內行第二次CT平掃，結果顯示共有13例（占31%）出現血腫擴大，其中8例（62%）在CTA上存在斑點征，12例（92%）在增強CT上存在斑點征；而在未出現血腫擴大的患者中，無一例存在斑點征［21］。近年來斑點征已經作為患者血腫擴大和預后的預測標記［22］。目前正在進行的研究：早期腦出血斑點征指導止血劑的應用，患者最有可能通過“斑點征”從應用止血劑中獲益。

2.4 神經保護劑 對于腦出血繼發損傷的干預，目前臨床上使用的藥物包括神經保護劑等。如常用的神經節苷酯、依達拉奉等［23，24］。該類藥物可抑制自由基和游離脂肪酸的釋放，解除神經細胞及血管內皮細胞的氧化損傷，減輕血管痙攣及鈣超載，從而維持血腦屏障的正常作用，減輕腦水腫，抑制腦缺血再灌注損傷，最終促進腦功能的恢復。依達拉奉是羥自由基清除劑，有研究揭示了其對腦出血患者的神經保護作用，依達拉奉能緩解腦出血所致腦水腫，減輕神經細胞死亡、改善預后［25］。腦出血發病率和死亡率均較高，預后很差，依達拉奉可能在減少早期死亡與提高長遠預后方面安全且有效［23］。

2.5 亞低溫治療 一直是降低顱內壓、減輕腦水腫的重要措施，主要通過抑制腦代謝、維持血流、保護血腦屏障、減少鈣離子內流等減輕腦水腫，減少腦細胞結構的破壞，促進細胞間信號傳遞的恢復，促進腦細胞功能的恢復［25］。目前臨床應用較少，亞低溫治療是否可以作為高血壓腦出血患者的常規治療方法，還有待大樣本的臨床研究。

3 中醫中藥治療

腦出血屬于中醫的中風范疇，中醫認為本病的基本病機是陰陽失調、氣血逆亂，血行脈外則為離經之血、離經之血則為瘀，瘀阻經絡，則見口舌歪斜、半身不遂等癥，治療上總以祛瘀為要。腦血疏口服液 （吉林敖東珠海藥業有限公司，國藥準字220020044）由黃芪、水蛭、菖蒲、大黃等組成。具有益氣活血化瘀之功效，用于中、輕度出血性中風無手術指征的患者。臨床研究顯示［26－29］，腦血疏口服液在治療出血性中風恢復期能夠改善神經功能恢復，提高患者生活質量，改善疾病結局。名老中醫王左教授通過30余年臨床實踐總結，并結合現代中醫認識，認為出血性中風以氣陰虧虛為基本病機［30］，貫穿疾病之始末；氣陰虧虛為孳生諸邪之肇端，既病之后必傷氣陰；氣陰虧虛、痰瘀阻絡是后遺癥之基本病機，是再中之根本；離經血滯、瘀血為標，風火痰毒為兼邪。提出益氣養陰活血為治療出血性中風之根本大法，并自創還元方治療出血性卒中［31］。還元方以生地為君藥，佐以黃芪、牛膝等。生地清熱涼血止血，又能滋補肝腎之陰；黃芪培補元氣以攝血，又能健脾益氣化痰；牛膝具有補肝腎、活血化瘀、引血下行之效。全方從中風病人正虛之根本出發，以固本培元、調暢氣血為立意之本。具有涼血止血，益氣攝血養陰、扶正還元、引血下行之功。實驗研究顯示［31］，還元注射液降低血小板聚集率，提示該制劑能減輕由PAG增加所引發的一系列炎癥反應，減輕腦組織損傷。還元注射液有減輕凝血酶所致星形膠質細胞凋亡的作用［32］。劉愛華等［33］對還元方中單味中藥生地進行研究，發現生地注射液可提高凝血酶損傷后神經元存活率、抑制乳酸脫氫酶（LDH）釋放，從而對神經元起到保護作用。俞曉飛［34］則將該單味藥應用到臨床研究中，發現生地注射液能改善腦出血患者預后。除此之外，銀杏葉提取物注射液、丹參注射液［35］等，均可改善內皮細胞功能，促進微循環，有利于血腫吸收和清除。中藥及其提取物療效確切，安全無毒副反應，從而為腦出血的非手術治療提供了新途徑，為中醫藥治療出血性中風的理論增添了新的內容。

4 結 語

盡管在過去的二十年中對腦出血的基礎和臨床研究獲得了一定的成果，然而現代醫學各種治療措施尚缺乏可靠的療效以改善其預后。腦出血的中醫藥治療成為新的研究熱點，相信隨著研究的進一步深入，在不久的將來，定能探索出一套有效的治療方法以降低腦出血的致殘率和病死率。

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