慢性骨盆疼痛綜合征（CPPSCPPS）疼痛的發病機制研究進展

丁華洋梁朝朝. 安徽醫科大學（合肥 3003）；.安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科

·綜 述·

慢性骨盆疼痛綜合征（CPPSCPPS）疼痛的發病機制研究進展

丁華洋1梁朝朝2
1. 安徽醫科大學（合肥 230032）；2.安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科

一、CPPSCPPS的定義和疼痛特點

慢性骨盆疼痛綜合征（CPPS）為Ⅲ型慢性前列腺炎，出現持續或反復發作性盆腔疼痛，且至少持續或反復發作6個月，常伴有消極的認知、行為、性行為和情感后果，與下尿路病變、性功能障礙、腸功能紊亂或婦科疾病相關，缺乏感染或其他明顯的病原學證據[1]。CPPS疼痛的部位主要分布于會陰部、腹股溝、肛周、陰囊、大腿內側及睪丸等部位[2]，均分布于膀胱尿道神經支配的腰、骶神經支配的區域。

PPS疼痛具有疼痛部位的多變性和疼痛發生的持續性、難治性等特點。臨床上常見一些慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）患者經治療后，前列腺組織炎癥消失而疼痛癥狀仍然存在或者加重，推測引起前列腺疼痛的原因與支配前列腺的L5-S2脊髓段神經繼發性病變導致的持續性神經牽涉痛有關[3]。

二、CPPSCPPS疼痛的發病機制

（一）細胞因子

細胞因子是機體內的免疫細胞和炎癥細胞產生的、調節局部和全身免疫、炎癥反應并參與組織修復過程的小分子蛋白，主要以自分泌和旁分泌產生[4]。慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征（CP/CPPS）的病理過程常伴有眾多炎癥因子的變化，它們在前列腺局部炎癥的病理變化可能對前列腺炎的發生發展和轉歸發揮重要作用[5]。

1. TNF-α：主要來源于巨噬細胞和單核細胞，具有抵抗細菌和病毒等感染，促進組織修復，引起腫瘤細胞凋亡等較廣泛的生物學活性。He等[6]研究表明，Ⅱ型和ⅢA型前列腺炎中高濃度TNF-α與白細胞計數之間呈正相關，ⅢB型前列腺炎患者EPS 中TNF-α的濃度與正常對照組無明顯差異。由此可知，TNF-α可用于鑒別炎癥性和非炎癥性前列腺炎。在前列腺局部，TNF-α可激活單核細胞和中性粒細胞，刺激其合成IL-1、IL-6和IL-8，進而促進炎癥發生。最近的研究發現，TNF-α可能是疼痛超敏和自發性疼痛的潛在原因。

2. IL-8：一種強效的中性粒細胞趨化因子，主要由IL-1、TNF、LPS等誘導單核細胞、內皮細胞、巨噬細胞和成纖維細胞等合成和分泌，并可誘導中性粒細胞和單核細胞從血液向炎癥區域聚集。Khadra等[7]研究發現，IL-8在CP/CPPS患者的精漿中含量比健康人群明顯升高，IL-8的含量與NIH-CPSI疼痛、排尿癥狀和生活質量評分明顯相關。

3. IL-1：又稱淋巴細胞激活因子，主要來源于單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞，參與機體免疫調節，與疼痛的產生密切相關。IL-1β（循環中發現的IL-1活性大都是IL-1β多肽類型）是一種旁分泌型細胞因子，在炎癥和組織修復中具有重要作用，推測可能在前列腺炎發生發展中起重要作用。IL-1β通過促使血管細胞和內皮細胞表達黏附分子，引發單核細胞、T淋巴細胞和多形核白細胞從血管滲出，侵入前列腺組織以及誘導炎癥細胞、內皮細胞和成纖維細胞等分泌細胞因子，促使炎癥級聯反應擴大等一系列免疫炎癥反應，使細胞產生大量的前列腺素E2，引起CPPS患者疼痛等諸多生物學效應。

4. IL-6：由單核細胞、活化的T、B細胞及血管內皮細胞等產生，能使B細胞前體分化產生抗體，與集落刺激因子（colony stimulating facter, CSF）協同，促使骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的作用。Stancik等[8]對109例CP/CPPS患者進行了抗生素治療，治療前有86例患者的精漿中和37例患者手淫后的尿液中IL-6濃度增高，經抗生素治療后，59.6%的患者精液、尿液中IL的濃度明顯下降，其中ⅢA組中52.8%的患者IL-6濃度下降，ⅢB組中有73%的患者IL-6濃度下降。ⅢA型患者精漿中IL-6濃度和疼痛、排尿癥狀、生活質量以及總評分存在正相關性，表明ⅢA型患者的疼痛癥狀、排尿障礙和生活質量的影響可能是由免疫反應誘導，進而引起前列腺充血水腫以及疼痛。

5. IL-10：由Th2輔助細胞亞群產生，可限制單核巨噬細胞對免疫介質的釋放，減少TNF-α和IL-1的釋放并降低其活性。He等[6]研究發現，ⅢB型患者EPS 中IL-10的水平和TNF-α呈正相關，而IL-10的水平和IL-2呈負相關。Miller等[9]研究發現，CP/CPPS患者的精液中IL-10和TNF-γ濃度較對照組顯著增高。精液中IL-10的濃度和患者NIH-CPSI呈正相關，IL-10的濃度越高，患者的疼痛癥狀越嚴重。PGE2：主要由巨噬細胞合成和釋放，在物理、化學等炎癥介質刺激下產生。Koval等[10]研究發現，PGE2與CPPS疼痛癥狀密切相關。Pontari[11]研究發現，CPPS患者EPS中PGE2的水平明顯高于對照組，經治療后癥狀改善的患者的EPS中PGE2水平則下降，認為CPPS患者的疼痛癥狀由氧化應激作用增強導致PGE2水平升高而引起。神經生長因子（NGF）：中樞神經系統NGF主要來源于星形膠質細胞，激活后可以產生大量NGF。CPPS疼痛可能是由于前列腺慢性炎癥引起IL-6和IL-8等炎性因子的表達，進而引起IL-10和NGF的表達，再由NGF直接作用引起。Hedelin等[12]通過對CP患者精液中的NGF和炎性介質的測定，發現CP患者精液中的NGF水平較對照組顯著升高，用McGill疼痛問卷調查（MPQ）、多項人格調查表（MPI）和國際IPSS評分分析，發現NGF與CPPS疼痛程度存在正相關性。

（二）離子通道

離子通道是細胞膜上一種特殊的兩親性膜整合蛋白，具有離子選擇性和門控特性，通過殘基側鏈選擇性與離子相互作用，發揮專一性通道屏障功能。大電導鈣離子激活的鉀離子通道（large conductance Ca2+-activated channels，BKCa）是一類超家族具有多種生理功能通道的蛋白，其功能多樣，不僅在調節可興奮細胞，包括神經細胞動作電位的復極和發放頻率、細胞膜興奮性以及平滑肌細胞收縮性、神經遞質釋放等中起重要作用，而且還參與了免疫、細胞增殖分化[13]、細胞凋亡調控等過程。Kim等[14]對大鼠前列腺分泌上皮細胞進行分離培養后采用膜片鉗記錄分析，發現是電壓依賴性鉀離子通道，并證實此鉀離子通道是BKCa，可受某些藥物（ATP、UTP、Ach）影響引起細胞內Ca2+濃度變化，從而調節鉀離子通道活性，并且在前列腺液的分泌過程中起重要作用。離子通道功能的異常可能會引起前列腺上皮細胞K+、Ca2+等電解質代謝異常，細胞外高鉀可引起平滑肌細胞膜去極化，促使細胞外Ca2+內流，進而引起前列腺及周圍肌肉收縮異常，產生疼痛癥狀。由此說明，BKCa通道與CPPS疼痛的發生發展密切相關。組織細胞中鈣離子濃度升高會引起炎癥和疼痛，細胞質內鈣離子濃度的升高是一些促炎因子激活和釋放的必要條件。Nadler等[15]報道在CP患者的EPS中，促炎因子IL-1β和TNF-α的水平均升高，這可能與鈣庫調控的鈣離子通道（store-operated calcium channels，SOCs）的激活有關。神經元上的電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）主要作用是調節去極化而誘導鈣離子內流，進而觸發細胞內鈣離子依賴的一系列生理反應，如神經遞質的釋放、神經元興奮性的調節和基因轉錄等。多種神經調質，如谷氨酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、P物質等，參與疼痛的傳遞與調控。VGCC的變化可能影響這些神經遞質的釋放，進而引起前列腺痛。Fossat等[16]研究表明Cav1.2通道（L型VGCC亞型）大量存在于脊髓背根神經節中，在生理性傷害感受和慢性/神經性疼痛中發揮重要作用，且L型VGCC阻滯劑能增強阿片樣物質的止痛效果，因此，鈣離子通道在CPPS疼痛中也起重要作用。目前，普遍認為Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8等鈉離子通道與疼痛有關。Samad等[17]研究表明，用含有ShRNA的腺相關病毒敲除Nav1.3注射到分支神經損傷模型大鼠的腰部背根神經節（dorsal root ganglia，DRG），結果顯示L4DRG的Nav1.3的敲除明顯減弱了神經損傷所致的機械疼痛閾值，表明Nav1.3與神經性疼痛關系密切。Laedermann等[18]實驗觀察到在分支神經損傷模型中，Nav1.7的電流振幅明顯減弱，然而Nav1.7的阻滯劑明顯減輕此模型大鼠的疼痛行為，表明Nav1.7參與了神經性疼痛的形成。Thakor等[19]研究發現在神經病性疼痛模型中，受損的DRG神經元及毗鄰未受損神經元中Nav1.8表達水平均下降，而受損的神經纖維及毗鄰未受損的神經軸突中Nav1.8表達明顯增加，同時特異性Nav1.8阻滯劑明顯改善了疼痛行為，表明Nav1.8在神經病理性疼痛的發生過程中起重要作用。

（三）化學因素

某些化學因素可刺激尿道括約肌頻繁地過度收縮或者痙攣，導致膀胱出口梗阻，造成前列腺部尿道壓力增高，尿液反流入前列腺，尿酸誘導無菌性化學性前列腺炎，產生排尿異常和骨盆區域疼痛癥狀。閻鵬[20]在對113例Ⅲ型慢性前列腺炎患者的EPS液尿酸測定的研究中，將113例慢性前列腺炎患者分為2組，其中ⅢA組59例，ⅢB組54例，另設正常對照組21例，3組分別進行NIH-CPSI評分，治療4周，分別測定EPS中的白細胞計數和尿酸濃度，推測EPS中尿酸的水平可能與CPPS疼痛相關。機體內代謝產生的尿酸可經腎小球濾過，但98%可被近曲小管重吸收，當尿酸鹽結晶沉積在組織中，可引起炎癥反應。同樣地，當EPS中有高濃度的尿酸時，也有可能引起前列腺的炎癥反應，進而產生化學性刺激，導致骨盆區域疼痛[21]。

（四）解剖因素

正常情況下，血鉀濃度是尿鉀濃度的10倍，由于尿路上皮構成的天然屏障，阻止K+滲入上皮下，然而病理條件下尿路上皮通透性增高，K+從上皮外組織中滲入上皮下，刺激神經引起疼痛癥狀。Parsons等[22]研究發現，CP與間質性膀胱炎（interstitial cystitis，C）的臨床表現、實驗室檢查、可能的發病機制、甚至對治療的反應都極其相似，因此，推測兩者可能有相同的致病因素和相同的病理生理過程，即下尿路上皮功能障礙。Eisenberg等[23]對多名CP患者進行鉀離子敏感試驗（Potassium Sensitivity Test，PST），發現CP與間質性膀胱炎一樣存在下尿路上皮功能障礙，機制可能是CP患者上皮細胞的通透性增加，而腺泡內增高的K+又可通過具有功能障礙的上皮細胞間隙滲入到基質中，再加上尿液中的K+滲入到組織間隙，刺激神經纖維末梢引起疼痛。Parsons等[24]在臨床藥物試驗中發現，硫酸戊聚糖鈉（PPS）能修復膀胱黏膜上皮，并且能夠改善IC患者的臨床癥狀，同樣也能夠緩解CPPS疼痛的癥狀。這提示，IC和CPPS都存在著下尿路上皮功能障礙這一相同的解剖因素。

（五）神經調控

病理性疼痛的顯著特征是在病灶去除或者損傷愈合后疼痛依然持續存在很長時間，嚴重影響患者的生活質量。趙暉等[25]研究發現，高達92.2%的CPPS患者其慢性疼痛狀態和盆底功能障礙存在相關性，表明神經機制可能參與了CPPS疼痛的發生發展。臨床上常見一些CP患者經治療后，前列腺組織炎癥消失而疼痛癥狀仍然存在或者加重。Ishigooka等[26]在大鼠模型上發現，沒有使用坦索羅辛的大鼠前列腺炎模型組P物質的免疫反應區域在大鼠脊髓的L5-S2節段，推測CPPS疼痛原因可能在于支配前列腺的L5-S2脊髓節段的繼發性病變，P物質在CPPS疼痛的發生、發展中起重要作用。部分CPPS疼痛可能是一種L5-S2節段脊髓病變引起的持續性神經牽涉痛[3]。大量實驗研究表明，脊髓初級中樞氧化應激也與CPPS疼痛關系密切。Kullisaar等[27]通過酶聯免疫吸附法檢測患者尿中-異前列腺素含量，發現BPH與ⅢA、ⅢB、Ⅳ型前列腺炎都存在明顯的氧化應激現象。Schwartz等[28]研究發現，外周刺激所引起的痛覺過敏和痛超敏與相應節段脊髓背角氧化應激密切相關。這提示，神經調控在CPPS疼痛中發揮重要作用。

三、展望

CPPS在男性青壯年中發病較為廣泛，嚴重影響著患者的身心健康和生活質量。目前，CPPS疼痛的發病機制尚不十分清楚，雖然已經認識到上述發病機制對CPPS疼痛的影響，但其確切的發病機制有待于進一步研究。隨著免疫學、分子生物學和基因工程等先進技術的迅速發展，對CPPS疼痛的發病機制不斷深入研究，可望對CPPS疼痛的癥狀提出更為有效的治療方法。

致謝：本文由衛生部國家臨床重點專科建設項目（2012）；國家自然科學基金項目（81170698；81370856）；安徽省科技攻關項目（12010402128）基金項目資助

關鍵詞慢性骨盆疼痛綜合征; 疼痛

參 考 文 獻

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（2014-12-05收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.014

中圖分類號R 697