褪黑激素與勃起功能障礙

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素與勃起功能障礙

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素是一種氨基酸衍生物類激素，主要由松果體分泌，具有明顯的晝夜分泌周期。傳統意義上認為褪黑激素與晝夜節律的形成有關，但近年研究發現褪黑激素及其受體廣泛存在于松果體外組織中，影響多種機體功能。勃起功能障礙是常見的男性性功能障礙疾病，其與心血管疾病有共同的危險因素如高血壓、糖尿病和血脂異常等；不僅影響男性生活質量，還被認為是嚴重心血管疾病的預警信號[1]。目前關于褪黑激素與勃起功能障礙發生機制以及褪黑激素對勃起功能障礙治療作用的研究已有部分文獻報道，現對相關研究進展綜述如下。

一、褪黑激素的合成與分泌

褪黑激素的合成需要來源于色氨酸的5-羥色胺作為原料。在5-羥色胺-N-乙酰基轉移酶（AA-NAT）的催化下，5-羥色胺轉化為N-乙酰-5-羥色胺，此為褪黑激素合成中的限速步驟。N-乙酰-5-羥色胺在羥基吲哚氧甲基轉移酶（HIOMT）的作用下，最終生成褪黑激素[2]。在正常青年人中，褪黑激素分泌與光照有關，具有明顯的晝夜節律性，在夜間血清褪黑激素水平達到高峰（平均值為260pmol/L或60pg/mL），白晝血清褪黑激素水平則處于低谷（平均值為40pmol/L 或10pg/mL）[3]。除松果體外，視網膜、腸黏膜、胎盤、動脈內皮和胰腺等多種組織也存在褪黑激素的合成，但松果體外組織合成的褪黑激素主要以胞內分泌、自分泌和旁分泌的形式發揮作用，一般不進入血液循環[4]。

二、褪黑激素的作用機制

褪黑激素是一種強力的抗氧化劑，它既具有脂溶性，又具有水溶性，能夠自由通過細胞膜，清除氧自由基。此外，它還通過促進抗氧化酶的表達，抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）這一促氧化酶的活性而起到抗氧化作用[5]。和其它激素類似，褪黑激素也通過與相應受體結合發揮作用。在人體內，其受體主要有表達于細胞膜上的G蛋白耦聯受體MT1（高親和力）和MT2（低親和力）[6]。另外，褪黑激素還能和胞質中的鈣調蛋白以及細胞核中的視黃酸核受體相關孤兒受體（ROR）結合產生作用[3]。褪黑激素相關受體除了表達于松果體及視網膜等與晝夜節律相關的器官外，也廣泛存在于心血管系統、免疫系統及內分泌代謝系統的多種組織細胞中，對機體功能起到一定的調節作用[6]。

三、褪黑激素對不同病因所致勃起功能障礙的治療作用

糖尿病是造成勃起功能障礙的常見原因之一，在糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮和舒張功能較正常大鼠減弱。Paskaloglu等[7]在實驗中發現，在使用褪黑激素治療的糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮與舒張功能得到部分改善。糖尿病大鼠陰莖海綿體中的脂質過氧化產物丙二醛水平升高，抗氧化劑谷胱甘肽水平降低，提示氧化性損傷的存在；而褪黑激素治療則可以部分逆轉這一變化趨勢。單用褪黑激素治療時，作者未觀察到血糖水平及體重的改善，聯合使用胰島素后，血糖、體重和海綿體功能則可基本恢復至正常水平，且海綿體功能的改善要優于單用褪黑激素或胰島素。國內李小鑫等[8]也觀察到了類似的現象：即褪黑激素治療可增加糖尿病大鼠陰莖海綿體內壓，降低丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶活性，增加海綿體組織中的內皮和平滑肌含量。這兩項研究均提示褪黑激素可通過抗氧化機制起到部分改善糖尿病引起的海綿體損傷，可以輔助糖尿病相關勃起功能障礙的治療。血循環中內皮祖細胞水平降低是內皮功能障礙的表現之一，Qiu等[9]在李小鑫的研究基礎上發現褪黑激素除在海綿體內發揮抗氧化作用外，還在骨髓內起抗氧化作用，并增強骨髓內皮祖細胞動員，使血循環中內皮祖細胞數量增加。推測褪黑激素還可能通過這一途徑修復海綿體內皮損傷，改善糖尿病相關勃起功能障礙。

吸煙是勃起功能障礙的重要危險因素，在Sener 等[10]的研究中觀察到，經過尼古丁腹腔注射的大鼠陰莖海綿體出現收縮和舒張功能受損，氧化性損傷增加的情況。使用褪黑激素治療后，離體陰莖海綿體收縮和舒張功能得到部分改善，海綿體丙二醛水平降至正常，谷胱甘肽水平也顯著升高，組織切片中觀察到的內皮細胞變性，毛細血管周圍白細胞浸潤和間質水腫較未治療組減輕，提示褪黑激素可通過抗氧化作用改善尼古丁引起的陰莖海綿體損傷。

脊髓損傷可引起大鼠陰莖海綿體氧化應激增強，細胞凋亡增加，神經生長因子水平降低，并導致勃起功能障礙。Tavuk?u等[11]研究了褪黑激素和他達拉非對脊髓損傷大鼠勃起功能障礙的治療作用。該研究發現褪黑激素除了能發揮抗氧化作用外，還能降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（casepase 3）的活性，升高神經生長因子水平，改善勃起功能。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3是細胞凋亡相關蛋白酶，而神經生長因子有營養外周神經，促進神經損傷修復的作用，這說明褪黑激素可能對內皮性和神經性勃起功能障礙有一定治療作用。但研究也顯示褪黑激素增強一氧化氮合酶活性的作用弱于他達拉非，兩者聯合使用可以取得較好的治療效果。

已有的褪黑激素治療勃起功能障礙的研究主要集中于大鼠實驗，發現了褪黑激素通過抗氧化機制對海綿體內皮功能及神經損傷所起的改善作用。但褪黑激素受體相關信號通路在褪黑激素治療勃起功能障礙中的作用尚未闡明，褪黑激素用于治療人勃起功能障礙也未見報道。

四、褪黑激素對勃起功能障礙高危因素的影響

橫向研究發現夜間睡眠中斷及光照暴露可引起褪黑激素分泌減少，且夜間光照與肥胖，血脂異常存在關聯性[12,13]。在動物中，長期外源性使用褪黑激素可以降低體重和血清膽固醇水平，但這種現象只在基因缺陷、高脂飲食或中老年的肥胖動物中觀察到[14,15]。褪黑激素也可降低2型糖尿病大鼠中的高脂血癥，高瘦素血癥和高胰島素血癥[16]。此外，松果體切除后的大鼠出現遠期肥胖，而晝夜節律性的褪黑激素替代治療則可逆轉這一現象[15]。以上研究提示褪黑激素起到了調節脂代謝的作用，但其機制目前還不是很清楚，可能與褪黑激素對脂肪細胞生物鐘基因的表達調控和其對脂肪細胞胰島素敏感性及瘦素分泌的影響有關[17]。

一項病例對照研究發現較低的夜間褪黑激素分泌是2型糖尿病的危險因素之一[18]，另一項研究則發現夜間褪黑激素分泌水平與胰島素抵抗和胰島素水平呈負相關，提示較高的夜間褪黑激素分泌可能是2型糖尿病的保護因素[19]。在一些全基因組關聯分析研究中發現，MT2受體單核苷酸多態性與受體功能有關，可導致高空腹血糖及高糖化血紅蛋白水平，并增加妊娠期糖尿病和2型糖尿病的發病率[20]。褪黑激素對于血糖的調節機制比較復雜，存在一些矛盾的研究結果。目前已知褪黑激素可通過MT1和MT2受體減少胰島中胰島素分泌，增加胰高血糖素分泌，降低肝臟糖異生作用，增強骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖攝入，改善胰島素抵抗[21]，在2型糖尿病的發生過程中起保護作用。

橫向研究發現夜間光照和低水平的夜間褪黑激素分泌與非杓型高血壓有關，且夜間褪黑激素分泌較高者血壓晝夜差值較大，提示褪黑激素可能有降低夜間血壓的作用[22]。一項隨訪8年隊列研究的結果也顯示夜間褪黑激素分泌水平較高是高血壓的保護因素[23]。在代謝綜合征合并高血壓病人中進行的前后對照干預試驗中[24]觀察到了褪黑激素降低日間血壓作用。更加精確的隨機對照試驗同時監測了夜間血壓：在無伴隨疾病的原發性杓型高血壓患者中進行的一項小型研究[25]發現長期小劑量褪黑激素睡前口服可降低夜間血壓，并增加晝夜血壓差值；另一項在合并冠心病的非杓型高血壓患者中進行的小型研究[26]則發現褪黑激素除降低夜間血壓外，還可能導致日間血壓升高，使血壓恢復杓型。與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者存在更多伴隨的心血管疾病危險因素和更高的并發癥發生率[27]。以上結果提示褪黑激素可能并非單純起降低血壓的作用，還可以恢復血壓的正常晝夜節律變化。在褪黑激素對血壓調控機制的體外實驗研究中存在許多矛盾的結果，可能與其受體在不同細胞中的分布差異有關；此外，褪黑激素可作用于腦和交感神經系統，發揮降血壓作用[28]。

和雄激素類似，隨著年齡的增長，褪黑激素分泌呈現出下降趨勢[29]。褪黑激素對于多種勃起功能障礙的危險因素起到保護作用，這些危險因素主要影響陰莖海綿體血管及神經功能。一些細胞實驗和動物實驗發現治療性的褪黑激素應用可部分改善這些危險因素造成的損害，但尚缺乏在評估其長期治療效果的臨床研究。目前還未見褪黑激素用于預防勃起功能障礙的研究報道。

五、小結

褪黑激素因其抗氧化活性和受體的廣泛分布性而受到心血管、內分泌和免疫等多個學科的關注。在泌尿外科/男科，褪黑激素的研究還處于起步階段，相關報道集中于男性生殖和泌尿系腫瘤領域，和勃起功能障礙有關的研究較少。尤其是褪黑激素在陰莖海綿體中作用機理研究還不夠完善，并且缺乏相關的臨床試驗。已有的文獻顯示褪黑激素的抗氧化作用可能有助于減少氧化應激，修復受損的海綿體內皮，減少心血管疾病危險因素對海綿體和其它組織造成的損害，有可能起到改善勃起功能，預防勃起功能障礙發生的作用。作為一種副作用較小，業已投放市場的藥品/保健食品，褪黑激素可能在勃起功能障礙的預防和治療上有一定的應用前景。

關鍵詞褪黑激素; 勃起功能障礙

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（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.016

中圖分類號R 698.1