糖尿病足發病機制的研究進展

房小凱 何月希

·綜述·

糖尿病足發病機制的研究進展

房小凱 何月希

糖尿病足是糖尿病的嚴重并發癥，發病機理較為復雜，可能與遺傳、神經病變、血管病變、外部壓力和感染等相關。在糖尿病足的發生和發展過程中，遺傳因素、神經病變和血管病變相互作用，導致體內代謝失調、神經功能紊亂、血液供應和循環障礙。當足部壓力異常改變時，引起感染幾率增加，進而發生下肢潰瘍、壞疽等。

糖尿病足； 發病機理； 遺傳； 神經病變； 血管病變

據2012年世界衛生組織統計，世界上受糖尿病患者超過3.46億。糖尿病可導致多種并發癥，其中糖尿病足是嚴重并發癥之一，表現為不同程度神經癥狀、潰瘍、感染、血管疾病、Charcot關節病和神經病變性骨折，引起足部軟組織及骨關節系統的破壞與畸形，嚴重者導致截肢。糖尿病患者發生足部潰瘍或壞死的概率為15%～25%，1它是糖尿病患者致殘致死的重要原因，是非外傷截肢的首要原因，2糖尿病足嚴重影響患者生活質量，給患者和社會造成負擔，研究其發病機理是治療的基礎和關鍵，本文將從遺傳、神經病變，血管病變，外部壓力和感染等角度對糖尿病足的發病機理進行總結。

1 遺傳因素

大量研究證實了多種基因與糖尿病發病有關，較為重要的是門控電壓鉀離子通道基因(KCNQ1)，2008年Yasuda等首次采用全基因組關聯分析的方法發現了KCNQ1與2型糖尿病相關，其后大量研究在不同種族人群中證實了該結果，另外還發現一些基因如血管內皮生長因子基因、Toll樣受體基因與糖尿病足的發生相關。3－6

基因改變并不能完全影響疾病發展，越來越多的研究表明在糖尿病的發展中表觀遺傳機制發揮著重要作用。表觀遺傳變化多樣，包括組蛋白的翻譯后修飾、胞嘧啶在DNA中的甲基化、線粒體遺傳、微小RNA表達以及轉座，這些變化影響基因表達而不改變基因組DNA序列。

大量研究發現繼承甲基化模式與糖尿病相關。DNA甲基化模式可以改變環境刺激引起的反應，該過程被稱為代謝記憶。不良的飲食習慣導致血糖控制不佳，短期的高血糖暴露也能導致長期的表觀修正，引起核染色體結構和基因表達的改變，并持續調節代謝特征的改變。7Bouchard等發現胎盤中脂聯素基因的甲基化導致了母體血液中蛋白質水平上升，血糖水平降低，這些表觀改變可潛在持續改變母親和子女一生中的代謝情況。8

在糖尿病足傷口愈合過程中，表觀遺傳同樣起重要作用，如微小RNA miR－27b水平降低，抗血管生成分子血小板反應蛋白1(TSP－1)沉默等，微小RNA miR－27b有助于細胞增殖與血管形成，并延緩細胞凋亡，TSP－1是一種參與多種生物過程，包括血管生成、細胞凋亡的大型多功能糖蛋白。9

艾滋病相關的神經系統病變是艾滋病病毒感染的常見并發癥之一，它的特點是始于足部的一個漸進的麻醉過程。這個神經病變是由一個缺失的線粒體基因組引起的，導致遠端軸突線粒體功能障礙，其與糖尿病足相關聯的神經病變可能具有類似的病因。10

2 神經病變

有研究發現高達51%的糖尿病足患者存在神經病變，11糖尿病的神經損傷機制復雜，其中高血糖引起的代謝變化和血管病變起著重要作用。長期高血糖導致代謝紊亂，進而神經組織中鈉依賴性氨基酸的轉運受到影響，產生鈉潴留，神經髓鞘腫脹或軸索斷裂，使神經傳導速度減慢。同時高血糖導致葡萄糖代謝途徑特別是多元醇通路激活，該通路是通過醛糖還原

酶催化的，首先葡萄糖被還原成山梨醇，后者再氧化為果糖。高血糖癥引起了多元醇通路的反應加劇，導致山梨醇在軸突中積累，隨著細胞液流入，使施旺細胞腫脹和損傷。12除了對神經組織的直接作用，慢性高血糖癥也與血管損傷關聯，血糖水平上升會導致上皮細胞功能障礙，使促血管生成的信號及一氧化氮產物減少。一氧化氮使平滑肌松弛，而它的缺失使血管擴張性降低，導致血液供應神經受阻。13

神經病變主要涉及到自主神經病變、C纖維功能和神經軸突反射障礙、保護性感覺喪失。自主神經病變使外周交感神經失去神經支配，反過來導致血管收縮功能和動靜脈開放異常，從而引起血流分布異常，營養性毛細血管缺血。動靜脈分流增加靜脈和組織壓力，造成類似于骨筋膜室綜合征現象，使缺血更為嚴重，氧氣和營養物質運送不足。14無髓鞘C纖維是自主神經系統節后神經軸突，參與痛覺感知過程。C－傷害感受纖維受刺激而產生局部神經軸突反射，神經末梢釋放神經肽啟動炎癥過程。15C－纖維功能受損會導致神經炎癥，使得患者在嚴重足部感染時，也難以發現局部或系統炎癥的預兆。16由于感覺神經病變導致足部防護性感覺減弱，糖尿病足潰瘍容易慢性化，并與自主神經功能障礙、C纖維功能和神經軸突反射障礙一起，導致糖尿病足潰瘍感染幾率顯著增加，從而加速了糖尿病足的發展。

3 血管病變

血管病變是糖尿病足發病機制中的重要部分，也是血管外科醫生亟需了解和掌握的內容，糖尿病患者的血管病變非常廣泛，累及動脈、靜脈和毛細血管。血管病變導致多種病癥，如血管斑塊形成、硬化、狹窄，下肢血流減少甚至閉塞，成為下肢壞疽的病理基礎，糖尿病動脈閉塞癥等對患者危害極大。17患者膝以下血管病變廣泛積累，病變程度隨患病時間增長而加重，易導致截肢，而血管治療則顯得至關重要。18

外周動脈疾病:下肢大動脈疾病是糖尿病足感染的重要危險因素。一項病例對照研究發現，患有外周動脈疾病的糖尿病足患者感染風險是其他患者的5.5倍，和局部缺血相關的組織壞死更有利于傷口感染，使得干性壞疽轉變為濕性壞疽，易導致敗血癥甚至中毒性休克的發生。19此外，外周動脈疾病可能會加速微循環衰竭。

微血管疾病:在結構上，毛細管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的標志。雖然基底膜增厚不會導致毛細血管閉塞，但它可以阻止營養物質和活化的白細胞輸送到組織，由此感染易感性和嚴重性增加。20在功能上，微血管疾病主要特征是受傷處毛細血管的血管舒張能力受損、血管內皮功能障礙及局部充血。微血管功能障礙可能主要與神經病變有關，而外周神經疾病優先作用于內皮依賴性血管，影響其舒張功能。故大血管病變主要導致組織或器官缺血，而微血管病變則導致功能性缺血，從而加重糖尿病足的發展。

4 外部壓力

足部異常壓力是誘導或加重糖尿病神經病變及其他病變的重要原因，隨時間越長越明顯，Sacco等21研究了糖尿病足不同程度的神經病變，分析患者赤足時足部5個部位壓力變化情況，發現中重度神經病變者比無或輕度神經病變者足掌底部和足跟部壓力明顯增加，并較快達到壓力頂點，且伴有足部肌肉萎縮、末端肌肉活動性降低，關節僵直。

足底高壓力極易導致糖尿病足潰瘍的發生。足底壓力在很大程度上是由足部在運動中的步態和軀干的運動狀態決定的，長時間足部壓力過高增加了患病風險。22有研究表明，對于糖尿病足潰瘍治療的負壓療法效果勝于非負壓療法，負壓療法使足部潰瘍愈合比例明顯升高，縮小了潰瘍面積，縮短了傷口愈合時間，使嚴重截肢比例降低，這與足部壓力的改變與調整密切相關。23

足底壓力異常增高引起糖尿病足底潰瘍的機制有以下幾種:足底壓力異常增高，組織直接被破壞；反復、持續的機械壓力使組織發生無菌性、酶性自溶；壓力增加使足底毛細血管閉塞，局部組織缺血并被破壞。當然足底壓力增高并不一定都會發生潰瘍，往往在配合神經病變時后果最為嚴重。24

5 感染

感染被認為是誘發糖尿病足并使其加重的重要因素，是糖尿病足壞疽的繼發因素，常在神經病變及血管病變基礎上發生。25糖尿病足感染可以呈爆發性且不易控制，不易治療，糖尿病患者患足感染后住院治療和下肢截肢的風險分別為無足部感染糖尿病患者的56和155倍。26感染和外周動脈疾病常在糖尿病足中共同作用，使糖尿病足加重并提高致殘率，這在老年患者中更加顯著。27

糖尿病常呈持續高血糖狀態，高血糖是一種良好的培養基，為細菌入侵、滋生提供了便利條件；同時高血糖導致代謝紊亂，免疫力下降而極易感染。感染能使任一類型糖尿病足加重，但是檢測結果如體溫、白細胞數往往無顯著改變，故有極大潛在危險。

糖尿病足感染與創面上的致病菌密度、細菌毒力及細菌間的相互作用有關。細菌數量增加會導致傷口愈合速度變慢，并且集落生成單位數量與創面愈合率之間有明顯的反比關系。細菌毒力越強，感染越重。細菌間的相互作用在許多感染性疾病中起到重要作用，無論急性還是慢性傷口中，細菌粘附于組織細胞形成細菌菌落，并相互粘附促使生物膜形成，繼之細菌大量繁殖生長，炎癥反應過程啟動和加強。糖

尿病足感染涉及到多種細菌，這也是其多發、嚴重且難以治療的原因。14綜上所述，糖尿病足的發病機制極為復雜，遺傳和表觀遺傳可能為始動因素，而神經病變和血管病變是疾病發展過程中的重要環節，結合足部異常壓力變化導致了感染幾率明顯增加，進而導致了糖尿病足的發生和發展。糖尿病足發生涉及因素眾多，且不同損傷機制間相互作用，故需進一步從整體上進行系統研究，更好的指導臨床預防和治療。

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(收稿:2014－10－29 修回:2015－01－25)

Update in the pathogenesis of diabetic foot

FANG Xiao-kai，HE Yue-xi.School ofMedicine，Shandong University，Ji’nan，250012

Diabetic foot is a serious complication of diabetes.The pathogenesis of diabetic foot is complicated，whichmay be related to the genetic factors，neuropathy，vasculopathy，pressure and infection.The interaction of genetic factors，neuropathy and vasculopathy results to themetabolic disorder，nerve dysfunction and blood circulatory disturbance.The change of pressure on foot increases the risk of infections，ulcers and gangrene in lower limb.

diabetic foot；pathogenesis；genetics；neuropathy；vasculopathy

山東大學醫學院，山東濟南，250012