青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用研究進展

周慧 于海霞

（山西醫科大學細胞生理學省部共建教育部重點實驗室，山西 太原 030001）

青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用研究進展

周慧 于海霞

（山西醫科大學細胞生理學省部共建教育部重點實驗室，山西 太原 030001）

青蒿素及其衍生物是一類高效、速效、低毒的抗瘧藥物，近年來的研究發現，青蒿素及其衍生物除了具有抗瘧作用外，其在體內外亦對多種腫瘤細胞具有選擇性抑制和/或殺傷作用。本文對近幾年來國內外對其抗腫瘤活性及抗腫瘤作用機制的實驗研究進行綜述。

青蒿素；衍生物；抗腫瘤活性；作用機制；綜述

青蒿素（artemisinin）又名黃蒿素，是從菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）中提取分離得到的具有過氧橋結構的倍半萜內酯化合物[1-2]。青蒿素是白色針狀結晶，分子式為 C15H22O5，青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、二氫青蒿素為其主要衍生物[2-3]。青蒿素及其衍生物廣泛應用于瘧疾的治療。

近幾年的研究發現，青蒿素及其衍生物還具有抗血吸蟲、抗心律失常、抗弓形蟲、平喘、抗組織纖維化、抗狼瘡性肺炎（LN）、抗陰道毛滴蟲、抗孕、抗卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）、抗真菌、抗癌和免疫活性等多種藥理學作用[4]。青蒿素類藥物抗腫瘤作用受到廣泛關注，現將其抗腫瘤活性及作用機理研究現狀綜述如下：

1 青蒿素及其衍生物的抗腫瘤活性

1.1 體外實驗研究

青蒿素及其衍生物能夠選擇性抑制和/或殺傷體外培養的多種癌細胞，且對正常細胞毒性很低。目前研究表明青蒿素對急性白血病、黑色素瘤、結腸癌、前列腺癌、膠質瘤細胞和乳腺癌細胞株高度敏感。牛紅妹等[5]研究發現，青蒿釀液在體外對人肺癌 A549細胞、MDA231細胞，結腸癌SW620細胞、LOVO細胞，胃癌AGS細胞以及肝癌Hep-2細胞均有明顯的作用。鄭夢薇等[6]研究表明青蒿素可顯著抑制人膽管癌細胞QBC939的生長，誘導細胞凋亡，并呈一定的量效關系。劉加軍等[7]應用MTT法進行細胞生長抑制率的檢測，結果經不同濃度的青蒿素作用后體外培養的急性白血病 K562細胞生長明顯抑制。曾靜等[8]采用MTT法測定不同濃度青蒿素對人宮頸癌 Hela細胞的抑制作用。結果為：青蒿素對 Hela細胞有抑制作用，并呈劑量依賴性增加，半數致死濃度（IC50）為 176.55 μmol/L，同時青蒿素對人正常細胞 GM細胞的毒性小于 Hela細胞。董戩等[9]應用MTT檢測細胞生長抑制率，經不同濃度的青蒿素作用后，體外培養的人膽囊癌（GBC-SD）細胞生長明顯受到抑制，青蒿素可顯著抑制GBC-SD細胞生長，且呈一定的量-效、時間-效應關系。

孫雅潔等[10]研究了青蒿素及其衍生物對體外培養的人肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、紅白血病細胞（A549、BGC823、SMM-C7721、HCT116、K562）的作用，應用MTT法進行了系統性評價，青蒿琥酯對5株細胞株均有較強的抑制作用；雙氫青蒿素亦對5株腫瘤細胞均有抑制作用，活性較青蒿琥酯弱；蒿甲醚對BGC823、HCT116、SMM-C7721細胞有不同程度的抑制作用；青蒿素的抑制作用較弱。

杜玉丹等[11]采用MTT法檢測雙氫青蒿素對卵巢癌SKOV3細胞增殖的抑制作用，結果不同濃度的雙氫青蒿素在不同時間作用于卵巢癌SKOV3細胞后，細胞生長速度明顯下降，并且呈較明顯的時間、濃度依賴性。

陳衛強等[12]研究了雙氫青蒿素和順鉑在體外對人肺癌細胞A549和耐順鉑細胞株A549/CDDP細胞的作用，結果顯示雙氫青蒿素可抑制人肺癌細胞A549生長，并逆轉A549/CDDP細胞對順鉑的耐藥。羅瑾[13]采用MTT法檢測雙氫青蒿素組、卡鉑組及聯合用藥組對卵巢癌SKOV3細胞生長的抑制作用，結果顯示雙氫青蒿素能增加卡鉑對SKOV3細胞的抑制作用，其作用機制可能是能下調卵巢癌SKOV3細胞中血管內皮生長因子（VEGF）的表達。

美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）測定了Galal AM等合成的12種雙氫青蒿素縮醛二聚體對 60種人癌細胞株體外抗腫瘤活性，結果顯示合成的12種衍生物均對白血病、前列腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、中樞神經系統腫瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌敏感，IC50在 0.019～ 8.7 μmol/L范圍內[14]。

胡宜等[15]發現蒿甲醚能夠抑制人膠質瘤細胞U251的增殖活性、促進膠質瘤細胞的凋亡，并呈劑量依賴性。韓峰樓等[16]研究了各濃度蒿甲醚對人舌癌細胞的抑制率，其最高抑制率達80%，并有顯著的時間-劑量效應。

武曉玉等[17]發現青蒿琥酯能顯著抑制體外培養的人宮頸癌Hela細胞生長，并呈濃度依賴性；青蒿琥酯含藥血清抑瘤試驗亦證明對體外培養的人宮頸癌Hela細胞有顯著的抑制作用，其抑制率亦隨濃度升高而增高，表明青蒿琥酯或其代謝產物具有抗腫瘤作用。

另有研究表明，青蒿素及其衍生物不僅單獨作用有抗腫瘤活性，同時對其他化療藥物具有協同作用，如與和厚樸酚、多柔比星、吡柔比星等聯合用藥具有增效作用[3，18]。

1.2 體內實驗研究

在體外研究的基礎上，青蒿素及其衍生物的體內研究也逐漸開展起來。體內實驗研究結果與體外實驗研究結果相同，青蒿素及其衍生物能夠選擇性地抑制和/或殺傷動物體內的腫瘤細胞，效果與化療藥物相當，若與其他化療藥物聯合用藥，效果更佳，尤其對某些耐藥株增效更強，動物耐受性好[19-20]。有研究對經7，12二甲基苯并蒽誘導的大鼠服用青蒿素后與對照組比較，乳腺體積減小，發病時間延遲，發病率明顯降低[21]。牛高華等[22]研究表明青蒿素對人胃癌細胞株 SGC-7901裸鼠移植瘤有明顯的抑制和殺傷作用，且呈現劑量依賴性。路景濤等[23]應用動物移植性腫瘤實驗方法研究青蒿素的抗腫瘤作用。結果：50 mg/kg青蒿素對小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤率為37.88%； 100 mg/kg青蒿素對小鼠移植性肝癌 Heps實體瘤的抑瘤率為35.23%；青蒿素對艾氏腹水癌EAC小鼠生命延長率無統計學意義，證實青蒿素具有較好的抗腫瘤作用。

周潔蕓等[24]應用人子宮內膜癌細胞裸鼠移植瘤模型觀察一種青蒿素二聚體衍生物SM1052對人子宮內膜癌（RL95-2）的生長抑制作用，經SM1052（2，5，10 mg/kg）治療后瘤體積減小、瘤質量降低，抑瘤率呈劑量依賴趨勢，能明顯抑制腫瘤生長。蔣永新[25]等報道二氫青蒿素對Lewis肺癌小鼠肺癌的抑瘤率可達59.2%。

潘雷等[26]在小鼠腰部皮下接種人肝癌細胞株SMMC-7721，制成小鼠荷瘤動物模型，將青蒿素、琥珀酸亞鐵、青蒿素＋琥珀酸亞鐵、0.9%氯化鈉注射液（對照組）分別作用于荷瘤小鼠，觀察小鼠瘤體積的變化，結果顯示青蒿素和青蒿素＋琥珀酸亞鐵都能抑制人肝癌細胞 SMMC-7721的生長并促進腫瘤細胞凋亡，聯合用藥效果更佳。

1.3 臨床研究

目前，青蒿素及其衍生物在臨床上主要應用于瘧疾的治療。近幾年來對青蒿素類藥物抗腫瘤活性的研究在實驗室研究的基礎上初步開展了一些臨床研究。有報道顯示Ⅱ期喉鱗狀上皮癌病人經青蒿琥酯治療和垂體大腺瘤患者經蒿甲醚治療后，瘤體積明顯減小，臨床癥狀明顯改善[2，14]。在國內也有一些臨床研究，如青蒿琥酯對中晚期小細胞肺癌的治療，青蒿鱉甲湯煎劑治療急性B淋巴細胞白血病以及聯合唑來膦酸治療肺癌骨轉移患者等，臨床癥狀明顯改善[14，27]。表明青蒿類藥物在臨床上已初見成效。

2 青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用機制

2.1 抑制腫瘤細胞生長和增殖

青蒿素及其衍生物能夠誘導不同的細胞停滯于不同的周期位點，抑制DNA的正常合成而抑制腫瘤細胞的增殖[28]。

左占杰等[29]報道，二氫青蒿素對肺腺癌細胞（GLC-82）有較強的細胞毒性，其作用機制可能是使 GLC-82細胞生長停滯在G0/G1期并誘導細胞凋亡，使處于 S期的細胞比例減少。周晉等[30]報道，青蒿素能誘導NB4、K562和急性早幼粒性白血病（APL）細胞停滯于G2/M期，抑制細胞增殖。

2.2 誘導細胞凋亡

很多體內外實驗研究證實青蒿素具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，例如：白血病細胞、口腔癌細胞、纖維肉瘤細胞、卵巢癌細胞、子宮頸癌細胞、神經膠質瘤細胞、肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞等。

牛高華等[22]研究青蒿素對人胃癌細胞株SGC-7901裸鼠移植瘤的作用機制，發現青蒿素可上調caspase-3的活性，從而誘導細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用。朱奔奔等[31]研究顯示，經雙氫青蒿素作用后，抗凋亡蛋白 Bcl-2的表達隨雙氫青蒿素濃度的增大而明顯下調，而凋亡蛋白Bax和PARP的表達則隨雙氫青蒿素濃度的增大明顯上調，抗凋亡蛋白和凋亡蛋白水平的變化與細胞凋亡明顯相關。

2.3 促使腫瘤細胞自由基的產生

這個機制可能與抗瘧機制相似，癌細胞分裂時復制DNA需要大量鐵質，癌細胞表面轉鐵蛋白受體含量比正常細胞高很多，所以大部分癌細胞鐵吸收率比正常細胞高。實驗證明青蒿素類藥物是在鐵元素介導下，與亞鐵原子反應產生自由基，誘導腫瘤細胞凋亡，選擇性殺傷癌細胞，而對正常細胞的損傷較小[3，32]。

2.4 抑制腫瘤血管生成

青蒿素類藥物可以通過下調癌細胞的VEGF表達以及VEGF受體KDR/flk-1mRNA和蛋白質表達水平，從而抑制腫瘤新生血管生成[3，32]。

3 展望

癌癥是嚴重威脅人類健康的常見病，發病率高，病例數多，其死亡率僅次于心腦血管疾病，尋找有效的抗腫瘤藥物和方法，是當今醫學研究的熱點課題。

由于癌細胞與正常細胞沒有根本性的代謝差異，傳統治療在殺傷癌細胞的同時也會損傷機體的一些正常細胞、組織和器官，造成機體骨髓抑制和免疫功能下降[33-34]。同時，腫瘤細胞產生的耐藥性又常常導致化療失敗，而且是目前最難解決的問題之一。腫瘤多藥耐藥性是指癌細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性的同時，對很多結構和作用機制完全不同的其他抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性，腫瘤多藥耐藥已成為化療失敗的主要原因[35]。

青蒿素及其衍生物與傳統藥物相比，不論在緩解臨床癥狀，提高生存質量，預防復發轉移、延長生存期方面，還是與放化療聯合治療，增效減毒方面都有很好的效果。青蒿素及其衍生物對腫瘤細胞具有靶向性，可以選擇性抑制和/或殺傷多種腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長和增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等來發揮抗腫瘤活性，而對正常細胞和器官、組織的損傷很小[21]；青蒿素及其衍生物與傳統抗腫瘤藥物的作用機制不同，故與其不存在交叉耐藥，并且可以通過抑制谷胱甘肽-S-轉移酶的活性，逆轉腫瘤細胞的多藥抗性，并呈一定的濃度依賴性[3，22，35]；青蒿素及其衍生物不僅可以單獨作用抗腫瘤，而且與5-氟尿嘧啶、吡柔比星、多柔比星等聯合用藥能使藥效協同增強，同時對放療具有增敏作用，并隨劑量和濃度升高而增強[3，21]。

目前，盡管對青蒿素類藥物抗腫瘤作用分子機制尚未完全明了，今后隨著對其抗腫瘤活性的深入研究，以及對腫瘤細胞病變過程中新靶點和關鍵點的深入發現，通過結構修飾和/或劑型改變開發療效更好和毒性更低的具有靶向性的藥物，將成為新藥研發的重點方向。進一步加強青蒿素類藥物臨床前安全性評價及臨床研究，進一步確定其安全性及有效性，確定最佳給藥途徑及給藥劑量，將其開發成為新型安全、有效、質量可控的化療或輔助化療藥物具有廣泛的臨床應用價值。

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Research Progress of Anti-tumor Effects of Artemisinin and Its Derivatives

Zhou Hui，Yu Haixia（Key Laboratory of Cellular Physiology of Shanxi Medical University of the Ministry of Education， Shanxi Taiyuan 030001，China）

Artemisinin and itsderivativesare known asthe firstclassanti-malaria drugswith high effectiveness，quick action and low toxicity.Recent studies have found that in addition to the anti-malaria effect，artemisinin and its derivatives also have selective inhibition and(or)killing effects on various tumor cells both in vitro and in vivo.In this article，a review was made on the resent researches of antitumor activity and the mechanism of antitumor effect in China and abroad.

Artemisinin；Derivatives；Antitumor Activity；Mechanism of Action；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.08.008

2015-03-26）

周慧，女，碩士，助理實驗師。研究方向：天然藥物物質基礎與新藥評價。通訊作者 E-mail：zhouhui_1984@126.com