H型高血壓發病機制及診療進展

王 鳳,杜文婷,劉 萍,章怡祎

H型高血壓發病機制及診療進展

王 鳳1,杜文婷2,劉 萍2,章怡祎2

H型高血壓;發病機制;治療;研究進展

根據循證醫學和臨床研究數據,H型高血壓是指伴有血漿同型半胱氨酸(homocy steine,Hcy)升高的原發性高血壓,其中Hcy升高是指空腹血漿總Hcy濃度水平超過10μmo l/L,將此定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia,HHcy)[1]。高血壓病和高同型半胱氨酸血癥間具有良好的協同作用,是腦卒中重要危險因素,可導致血管疾病的風險比達11.3[2]。另有研究表明Hcy每升高5μmol/L,腦卒中風險增加59%,而Hcy降低3μmo l/L可降低腦卒中風險約24%[3]。《美國卒中雜志》把HHcy作為腦卒中一級預防中潛在的可變危險因素[4]。在我國,H型高血壓占高血壓的75%(男性91%,女性60%)[5]。正是由于H型高血壓對腦卒中防治的特殊性,所以降低Hcy,降低血壓,預防卒中,成為中外學者研究的熱點。目前較常采用的方法之一就是在服用西藥降壓的基礎上,補充葉酸片、維生素B片和依那普利葉酸片等,降低HHcy,降低血壓的同時,是否能夠降低卒中的發生率,仍存在爭議。

中醫從整體觀念,辨證論治出發,為H型高血壓病的防治及卒中的治療及預防提供了新的可借鑒方法。本研究擬從Hcy的生成代謝、H型高血壓的可能發病機制、中西醫診療進展等方面進行闡釋。以期對防治H型高血壓病和預防卒中提供新的理論依據。

1 Hcy的生成代謝

Hcy是DeVgneaud在1932年發現,是人類不能從食物中直接獲得的一種含硫氨基酸,是蛋氨酸在脫甲基代謝過程中的中間產物,具有細胞毒性。血漿Hcy存在氧化型和還原型兩種形式,和可重新分布的兩種狀態:結合型和游離型,所以常規測定的是血漿中總Hcy。它受遺傳、年齡、性別、飲食習慣、營養、疾病、藥物等因素影響。在國外,Hcy的正常水平為(5~15) μmo l/L,理想水平為10μmol/L以下,根據血漿Hcy數值不同,將HHcy分為輕度(16μmo l/L~30μmo l/L)、中度(31μmol/L~100μmol/L)及重度(>100μmol/L)三種類型。在我國,鑒于Hcy與高血壓及卒中的關系,中國高血壓病防治指南2010年修訂版規定,空腹血漿總Hcy>10μmo l/L為HHcy的診斷標準[6]。

Hcy的代謝途徑主要有有以下幾種:①重甲基化途徑。四氫葉酸經5,10-甲烯四氫葉酸還原酶(methylenetetra-hydrofo late reductase,MTHFR)催化,產生N5-甲基四氫葉酸,N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體,在葉酸和維生素B12的輔助下,同時需要甲硫氨酸合成酶(MS)的催化,Hcy重新甲基化再合成甲硫氨酸。②甲基化的替代途徑。在肝細胞內完成,甜菜堿作為甲基供體,在甜菜堿-Hcy甲基轉移酶催化下,生成甲硫氨酸。③轉硫途徑。在維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化下,與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進一步裂解為半胱氨酸、胱氨酸、α酮丁酸、硫酸和水,這些產物可合成蛋白質、谷胱甘肽,或進入三羧酸循環氧化供能。④釋放到細胞外液。⑤在重金屬離子(Fe3+或Ca2+)存在下,Hcy自身氧化。

2 H型高血壓病的可能發病機制

關于H型高血壓病的確切發病機制,目前研究尚不清楚,可能的機制有:①HHcy通過氧化應激反應產生大量自由基,刺激血管壁,造成內皮細胞受損,使內皮源性NO、內皮素(ET)等舒張血管的物質合成減少,血管擴張性降低,血管硬化,造成血壓增高[7]。②免疫炎癥機制。在高血壓病程中炎癥因子可直接參與局部和系統性的炎癥反應[8],這些炎癥因子對血管內皮細胞造成損傷,使血管對內皮依賴性舒血管物質的反應性減弱,導致血管阻力加大,從而加重動脈血管損傷,加速動脈硬化,促使血壓升高。胡兆霆等[9]研究證實,高Hcy及炎癥因子高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)纖維蛋白原(FIB)等水平與頸動脈損害有關,而頸動脈損害與中風密切相關,Hcy的升高為可變性因素。③血栓前狀態(p rothrombotic state,PTS),是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結的病理狀態,即機體可能發生血栓形成的狀態。主要是在凝血功能的紊亂、血管內皮細胞的損傷、血液流變學和血小板改變等共同作用下,引起止血、凝血與纖溶系統失衡,利于血栓形成的病理狀態[10]。該病理狀態的發生發展可貫穿于疾病始終,目前測量指標相對較多,如血栓調節蛋白(thrombomodu lin,TM),組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type p lasminogen ac tiva tor,t-PA),血栓素B2(TXB2)、內皮素-1(ET-1)等[11]。陳默野等[12]研究受試者血漿血管性血友病因子(vWF)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)、組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和纖維蛋白原(FIB),表明H型高血壓患者具有更高的血栓形成風險,此時易誘發血栓形成,而降低動脈彈性,使動脈硬化,導致血壓升高。④亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因突變。MTHFR在體內是主要催化5,10-亞甲基四氫葉酸到5-亞甲基四氫葉酸的還原反應,受體內葉酸水平、Hcy水平的調節。項青云等[13]研究6城市480例患者服用不同劑量的葉酸,證實輕中度高血壓病患者中MTHFR C677T的基因型對葉酸的療效具有一定的作用?？梢奙THFR是Hcy和葉酸代謝過程中的關鍵酶。目前發現MTH-FR基因有14個突變位點, C677T是比較常見的突變位點。有研究表明在體內攝入葉酸過低時,MTHFR C677T基因突變,會導致血漿Hcy升高[14],高Hcy血癥通過損傷血管內皮,誘發免疫炎癥反應等上述機制,造成血管順應性下降,最終使得血壓升高。以上機制最終促進動脈粥樣硬化的發生,進而導致腦卒中的發生。

3 H型高血壓的診療進展

3.1 H型高血壓的西醫診療進展 西醫對H型高血壓治療目前多采用在降壓治療基礎上補充葉酸[15],能夠使同型半胱氨酸下降超過20%,進而使腦卒中風險顯著下降25%[16]。根據Hcy的生成代謝需要,加用維生素B12、維生素B6[17]藥物,取得了良好療效。雖然大多數藥物效果較好,但長期服用容易造成以心血管、肝腎、神經系統等為主的損害,出現糖、脂、尿酸代謝紊亂等不良反應[18]。我國學者創新研制成功的依那普利葉酸片在大量臨床實踐中得到了肯定療效。陳光亮等[19]研究表明,依那普利葉酸片是體現多重危險因素(高血壓、高同型半胱氨酸、低葉酸)綜合防治的復方創新藥物,已經獲得國家食品藥品監督管理局批準上市,補充葉酸可以顯著降低腦卒中發生風險,降壓的同時降低同型半胱氨酸是預防腦卒中的最佳策略。李建平等[5]從療效和安全性著手,證實依那普利葉酸片用于輕、中度原發性高血壓病患者降壓,降低同型半胱氨酸安全、有效。國外學者VITATOPS研究表明[20],復合維生素組和安慰劑組在降低腦卒中再發和不良反應發生率方面沒有差別。沒有觀察到補充葉酸,能降低卒中風險,尤其在腦卒中二級預防中。Krista等[21]在一項隨機雙盲大樣本人群干預實驗中證實,MTHFR基因型CC型個體與TT型個體相比,在補充葉酸前后,其血漿葉酸含量更低而Hcy濃度更高(P<0.001),這種變化與補充葉酸的劑量大小沒有關系。綜合以上結果,目前西醫療效也是有待進一步研究和提高。

3.2 H型高血壓的中醫診療進展 中醫學中沒有H型高血壓這一病名,其歸屬于眩暈、頭痛、中風、風眩等病證門類中。其病位在絡脈和腦竅,和脾失健運、痰濁內生,腎失開闔、聚濕成痰成瘀,痰瘀交阻日久導致肝腎陰虛、肝陽上亢皆有關系。脾主升,主運化,胃主降,主受納,脾胃為后天之本,氣血生化之源。若脾胃素弱,或嗜酒肥甘、饑飽無常,或七情所傷,或勞逸失度等,損及脾胃,健運失職,導致水谷不化精微,氣血運行失調,聚濕成痰,痰濕中阻,阻滯氣機,清陽不升,濁陰不降,上蒙腦竅。腎為先天之本,其功能失調則開闔失司,引起水液代謝紊亂,水濕聚而成痰,痰濁阻滯氣血運行,形成瘀血,瘀阻脈絡。因此,脾失健運、腎失開闔是其基本病因,痰瘀交阻是其病機關鍵?！端貑枴分杏小耙蛴跐?首如裹”,元代朱丹溪指出無痰則不作眩等理論,可見痰瘀貫穿于H型高血壓病病程的始終。以西醫觀點探尋痰瘀本質,或許是高Hcy血癥等因素,通過損傷血管內皮,引起免疫炎癥反應,誘發血栓形成等產生系列級聯生物學效應,引起動脈硬化,最終形成高血壓、腦卒中。

對于相關的中醫證型研究,臨床參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版),分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛4個證型[22]。而有從痰、從瘀、從虛論治的不同,經臨床驗證都是治療H型高血壓病的有效措施。龐英華[23]認為痰濁是高Hcy血癥的主要病理因素,以半夏白術天麻湯加減治療H型高血壓,能增強降壓療效,在降低血漿Hcy濃度的同時,改善患者癥狀。王強等[24]采用天麻鉤藤飲聯合福辛普利,治療H型高血壓陰虛陽亢證患者,結果表明二者在降低血漿Hcy水平方面沒有差異,但是中藥復方組在降壓和改善患者臨床癥狀方面,優于西藥組?，F代藥理學研究證實,中成藥逐瘀通脈膠囊具有降低血液黏度、纖維蛋白原和血脂的作用,抑制血小板聚集,改變血液流變學指標,降低毛細血管的通透性等諸多功效[25]。楊許慧等[26]采用在基礎降壓和口服葉酸基礎上,給予逐瘀通脈膠囊佐治,證實逐瘀通脈膠囊能改善H型高血壓患者血栓前狀態。

4 結 語

中藥復方配伍應用西藥,可有效降低血壓水平,降低血漿Hcy,改善患者自覺癥狀,預防相關的并發癥,提高生活質量,發揮全身調節作用。從長期治療用藥考慮,使用中藥復方,毒副反應較小,配伍應用西藥,可以提高臨床療效有望成為今后H型高血壓臨床研究的方向,同時也為中醫藥治療H型高血壓,預防腦卒中提供理論依據。

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R544 R256.2

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.015

1672-1349(2015)07-0906-03

2014-05-10)

(本文編輯王雅潔)

上海市科學技術委員會實驗動物研究資助項目(No. 12140902602);上海市優秀學術帶頭人計劃(No.12XD 1404700)

1.上海中醫藥大學在讀博士研究生(上海200032);2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院

劉萍;E-mail:phenix-wang@126.com