左氧氟沙星疑致中毒性表皮壞死松解型藥疹1例

徐利君，李星霞（.上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200233；2.浙江臺州市中心醫院藥劑科，浙江 臺州 38000）

左氧氟沙星疑致中毒性表皮壞死松解型藥疹1例

徐利君1,2，李星霞1
（1.上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200233；2.浙江臺州市中心醫院藥劑科，浙江 臺州 318000）

[摘要]1例79歲男性患者，因雙下肢浮腫、咳嗽咳痰1個月余，加重伴肝功能異常4 d入院。既往有腦出血史，肝功能異常史數年，否認藥物、食物過敏史。入院后給予保肝、利尿等對癥支持治療1 d后，雙下肢水腫減輕，咳嗽咳痰加重，并出現發熱，給予左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）聯合頭孢哌酮舒巴坦鈉（3 g，bid，ivgtt）抗感染治療，3 d后患者口唇出現大水皰，頭面部散在紅斑樣疹，立即停用左氧氟沙星，之后紅斑逐步蔓延至四肢，全身黏膜破潰糜爛，2 d后經皮膚科會診診斷為中毒性表皮壞死松解型藥疹，并給予甲潑尼龍等抗過敏治療，同時糾正電解質紊亂，加強破損皮膚的護理。之后患者無新發皮疹，皮損創面逐步干燥愈合。

[關鍵詞]左氧氟沙星；中毒性表皮壞死松解型藥疹；藥品不良反應

One suspected case of toxic epidermal necrolysis induced by levofloxacin

XU Li-jun1,2, LI Xing-xia1
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233, China; 2. Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China)

[ABSTRACT] One 79-year-old male patient was hospitalized because of edema of both lower extremities, cough and expectoration for more than 1 month, aggravation with hepatic dysfunction for 4 days. The patient described a history of cerebral hemorrhage and liver dysfunction for several years, but denied the history of drugs and food allergies. Hepatoprotective, diuretic and other supportive treatments were given for 1 day after admission, edema of both lower extremities relieved, meanwhile the symptoms of cough and expectoration aggravated accompanying with fever. Levofloxacin (0.5 g, qd, ivgtt) combined with cefoperazone and sulbactam sodium (3 g, bid, ivgtt) were prescribed against infection. After 3 days, several blisters appeared in the patient's lips and erythema scattered all over his face, then levofloxacin was stopped immediately. After that the erythema spread to four limbs and the mucosa developed into erosion and peeling, which was diagnosed as toxic epidermal necrolysis by dermatologist two days later. The symptomatic treatments were given in respect of methylprednisolone and other antiallergic remedy, correcting the electrolyte imbalance and strengthening the nursing of damaged skin. Since then, no new rash appeared, and skin wound dried and healed gradually. [KEY WORDS] Levofloxacin; Toxic epidermal necrolysis; Adverse drug reaction

1　臨床資料

患者，男性，79歲，因“雙下肢浮腫、咳嗽咳痰1個月余，加重伴肝功能異常4 d”于2014年12月29日入院。患者既往有腦出血史，肝功能異常史數年，無藥物、食物過敏史。個人史及家族史無特殊。入院查體T 36.8 ℃，雙肺聽診呼吸音粗，雙下肢無明顯水腫。血常規示白細胞計數7.1×109·L-1，中性粒細胞比值74.8%，超敏CRP > 200.00 mg·L-1。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶 77 IU·L-1↑，天門冬氨酸氨基轉移酶 222 IU·L-1↑。入院后予多烯磷脂酰膽堿保肝，呋塞米、螺內酯利尿等治療。12月30日患者出現高熱，體溫39 ℃，胸部CT示：慢性支氣管炎、肺氣腫、兩肺感染，雙側少量胸腔積液，加用左氧氟沙星注射液（可樂必妥，北京第一三共制藥有限公司，規格：0.5 g/100 mL，批號13N103E1）0.5 g，qd，ivgtt，聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（悅康力欣，悅康藥業集團有限公司，規格：1.0 g/0.5 g，批號12440601）3 g，bid，ivgtt抗感染。2015年1月2日患者口唇出現大水皰，頭面部散在紅斑樣疹，急查血常規示：白細胞計數9.0×109·L-1，中性粒細胞比值64%，淋巴細胞百分比8.3%↓，嗜酸性粒細胞百分比9.1%↑；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶 37 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶50 IU·L-1↑，疑藥物過敏，停用可疑藥物左氧氟沙星注射液，加用阿奇霉素片0.5 g，qd抗感染。1月3日患者口唇水皰擴散至整個口腔黏膜，并迅速破潰糜爛，滲出，面部紅斑增多，擴散至四肢。隨后患者皮疹逐漸加重，體溫維持38 ℃左右。1月5日患者口、耳、鼻黏膜糜爛、滲出，可見血痂，如燙傷樣外觀，無法進食，雙眼瞼亦見糜爛，睜眼不能，外陰肛周黏膜皮膚破潰，軀干四肢散在紅斑，請皮膚科會診，診斷為中毒性表皮壞死松解型藥疹。立即停用合用藥物注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd，ivgtt，乳酸依沙吖啶溶液、莫匹羅星軟膏、金霉素眼膏進行皮膚創面、眼部、鼻腔的治療及護理，維生素C、10%氯化鉀等補液對癥治療。1月9日患者體溫仍38 ℃左右，眼瞼鼻黏膜已結痂，較前好轉，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，加用氯雷他定片10 mg，qd；查血常規示白細胞計數17.6×109·L-1↑，中性粒細胞比值82.3%↑，血沉88 mm·h-1↑，超敏CRP 84.3 mg·L-1↑，考慮繼發感染，取口腔分泌物培養，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，qd，ivgtt抗感染。1月13日患者四肢紅斑變黑，肛周、外陰皰疹結痂，眼鼻黏膜已結痂處部分脫落，血常規示白細胞計數7.9×109·L-1，中性粒細胞比值74.7%。口腔分泌物培養陰性，胸片示慢性支氣管炎，感染好轉。

當日臨床藥師參與病例討論，認為莫西沙星與左氧氟沙星同為喹諾酮類抗菌藥物，說明書都有提及中毒性表皮壞死松解型藥疹等相關不良反應，建議停用莫西沙星，而阿奇霉素說明書中也明確曾有中毒性表皮壞死松解型藥疹不良反應的報道，且該藥半衰期較長，不建議長期持續服用，建議停用阿奇霉素，醫師采納上述意見，換用頭孢西丁2 g，bid，ivgtt。之后患者皮損創面逐步干燥，面積逐漸縮小，至1月19日僅口唇部分結痂未脫落，其余創面全部愈合。

2　討論

中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN）是由于藥物過敏而引起的一種嚴重變態反應，發病急驟，其臨床表現為皮膚急性彌漫性潮紅、腫脹導致皮膚松懈、大皰、剝脫、炎癥滲出、糜爛或淺表性潰瘍等。廣泛累及口、眼、鼻、上呼吸道、陰部、食管處黏膜等。如搶救不及時多因繼發感染、肝腎功能障礙、電解質紊亂、內臟出血等而死亡，病死率高達25% ~ 50%[1]。

2012年國家藥品不良反應監測中心發布《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，規定依據不良反應/事件分析的5項標準將關聯性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價六級[2]。本患者既往否認青霉素、頭孢菌素等藥物及食物過敏史。入院后使用的多烯磷脂酰膽堿、呋塞米、螺內酯等藥品說明書中未提及TEN的相關說明，且患者半月前及4 d前均使用過上述藥物，未見過敏反應，故排除。左氧氟沙星說明書中明確提出使用氟喹諾酮類抗生素患者在極少數情況下會發生致命的超敏反應，包括多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解型藥疹，通常在多次用藥之后，屬于已知的不良反應，左氧氟沙星相關TEN已有國外文獻報道[3-9]。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（悅康力欣）說明書中未見TEN的相關說明，而近年對于青霉素、頭孢菌素等β-內酰胺類抗菌藥物引起TEN的文獻報道較多[10-12]。本例患者否認青霉素、頭孢菌素等藥物過敏，入院前半月使用過頭孢類藥物（具體不詳），未出現過敏反應。阿奇霉素及莫西沙星說明書中均明確提及有發生嚴重中毒性表皮壞死松解型藥疹的報道，本患者發生皮疹后換用阿奇霉素及莫西沙星治療，理論上可能發生交叉過敏，加重皮膚過敏反應，但患者經過停用左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦，抗過敏及其他對癥治療后皮膚破損逐漸好轉，而此時患者仍然在使用阿奇霉素及莫西沙星治療，因此排除阿奇霉素及莫西沙星引起TEN可能，患者后續出現口唇水皰及紅斑擴散、破潰考慮為TEN的自然病程。回顧病程，患者12月30日出現高熱開始使用左氧氟沙星聯合頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，3 d后出現ADR，考慮為左氧氟沙星引起的遲發性超敏反應，因果關系判定為“可能”。

左氧氟沙星為第3代氟喹諾酮類抗菌藥物，為氧氟沙星的左旋體，通過抑制細菌DNA拓撲異構酶的活性，阻止細菌DNA的合成和復制而導致細菌死亡，主要藥品不良反應為中樞及外周神經系統損害（癲癇大發作、錐體外系病、失眠）、胃腸道反應、光敏反應、肌腱炎、肝腎功能異常等[13]。左氧氟沙星相關TEN國外報道不多，檢索PubMed數據庫，共有7例病例報道[3-9]，首例由Digwood-Lettieri等[3]于2002年發表。所有文獻中除1例患者ADR發生在數小時后，余6例ADR均發生在連續服藥2 d后，最長11 d；有1例為18歲以下兒童，余6例患者均為老年人；死亡2例；患者多先出現紅斑，繼而皮膚及黏膜的病變迅速擴散至全身，黏膜破損發展為大皰，并自發性破裂糜爛，與本例患者極為相似。TEN發病女性多于男性，發病率隨年齡增大而升高，常發生于具有一定遺傳背景的人群。其發病機制非常復雜，尚不明確[14]，目前研究認為主要是T細胞（CD8+淋巴細胞）的異常反應，大量表達FasL，在單核巨噬細胞、體液免疫的共同作用下引起角質形成細胞的廣泛凋亡。左氧氟沙星可能做為半抗原初次接觸基底角質細胞后，T細胞轉化為致敏淋巴細胞，使機體處于過敏狀態。當左氧氟沙星再次進入體內時，致敏T細胞識別抗原，出現分化、增殖，并釋放出大量細胞因子，損壞基底細胞并刺激炎癥反應。

TEN治療的首要措施是盡早停用致敏藥物，支持療法和對癥處理是基本措施，包括補液，維持水、電解質平衡，針對皮膚創面的局部外用治療及護理，防治肝、腎功能損害及繼發感染的治療等。病情嚴重者可早期使用大劑量糖皮質激素控制病情，但其會增加感染、敗血癥及胃腸出血等并發癥風險，治療過程中需密切監測。其他治療措施還包括靜脈注射用人免疫球蛋白、腫瘤壞死因子-α抑制劑、環孢霉素、環磷酰胺、血漿置換、血液透析等[15]。由于TEN患者處于高敏狀態，可能多元敏感，易發生交叉過敏，任何一種藥物的使用均會增加致敏風險，因而不推薦預防應用抗菌藥物，除非有明確的感染指征。由于TEN病死率高，對于曾發生過此類重型藥疹的患者應禁止再次使用可疑藥物，且應慎用其他已報道可能發生該不良反應的藥物，避免發生交叉過敏的可能。本例患者為高齡男性，既往無藥物、食物過敏史，基礎疾病較多，患心功能不全、酒精性肝病及肺部感染，首次使用左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦鈉3 d后出現TEN，表現為初始顏面部紅斑樣疹，口唇水皰，后逐步蔓延至軀干、四肢及全身黏膜，并逐漸破潰糜爛，如燙傷樣外觀，立即停用可疑藥物左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦鈉，并積極給予糖皮質激素，補液維持水、電解質平衡，皮膚創面的局部治療及護理等治療措施，約22 d后患者皮膚創面逐漸好轉愈合。本例患者在治療過程中曾換用阿奇霉素與莫西沙星抗感染治療，雖然未發生皮疹加重或新發皮疹，但考慮兩藥明確有發生TEN的報道，在患者疑似或者確診發生TEN后，醫師給予繼續應用阿奇霉素和莫西沙星的給藥方案不合理，臨床藥師參與病例討論建議停用阿奇霉素與莫西沙星，醫師予以采納上述建議。

綜上，TEN發病率較低，但病死率高，左氧氟沙星相關TEN國內外文獻報道較少，多見于老年人。老年人由于肝腎功能減退，合并用藥較多，發生藥物不良反應的概率較大，因此老年人應用左氧氟沙星時應當密切監測可能發生的不良反應，對于過敏體質患者，尤要注意嚴重過敏反應的發生及防治。對于曾發生過TEN的患者，應禁用或慎用可能引起TEN的藥物如抗菌藥物、非甾體類抗炎藥及抗驚厥藥物等[14]。另外，檢索文獻發現1例孟加拉國15歲兒童使用左氧氟沙星出現TEN，需注意左氧氟沙星具有軟骨毒性，應禁用于18歲以下患者及孕婦。筆者希望通過此病例報道能夠引起臨床醫護人員的重視，警惕喹諾酮類嚴重過敏反應的發生并作好防治措施，確保臨床用藥的安全。

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收稿日期：（2015-02-11 修回日期：2015-05-21）

[作者簡介]徐利君，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：xulijun_1985@163.com

[通信作者]李星霞，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：chraysan@126.com

[中圖分類號]R978.1

[文獻標識碼]B

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0258 – 03