32例龍膽瀉肝丸引起腎損害的不良反應分析

史文慧，裴素萍，郭 蓉，王 冬，彭 程，郭 妍，李 俊，陳 璐，王欣欣（北京軍區北戴河療養院藥劑科，河北 秦皇島 066100）

32例龍膽瀉肝丸引起腎損害的不良反應分析

史文慧，裴素萍，郭 蓉，王 冬，彭 程，郭 妍，李 俊，陳 璐，王欣欣
（北京軍區北戴河療養院藥劑科，河北 秦皇島 066100）

[摘要]目的：了解龍膽瀉肝丸引起腎損害的情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性方法，對我院2004 – 2014年因服用龍膽瀉肝丸引起腎損害的藥品不良反應報表進行分析提取，共計32例。對患者的性別、年齡、用藥療程、劑量與原發疾病關系、因果關系評價及嚴重程度、實驗室檢查及其他檢查、ADR臨床表現、治療方法等進行分析。結果：32例報表均評定為可能，嚴重ADR中女性占81.25%；平均年齡為（54.72±8.61）歲；平均服用藥物史為（6.55±4.48）年，服藥時間0.2 ~ 17年；Scr平均（532.2±246.7） μmol·L-1；BUN（120.80±6.80） mmol·L-1；Hb（87.59±18.34） g·L-1；以脾腎氣陰兩虛型為主要臨床表現，采用中西醫結合方法治療，好轉率達90.63%。結論：含有關木通成方的龍膽瀉肝丸引起腎損害人數不可估量；患者年齡集中在50 ~ 69歲的中老年人，女性多于男性；服用時間長短、劑量與腎功能減退程度、貧血程度不完全平行，個體差異較大，均為不可逆性腎功能受損。

[關鍵詞]龍膽瀉肝丸；腎損害；藥品不良反應；分析

Analysis on 32 cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills

SHI Wen-hui, PEI Su-ping , GUO Rong, WANG Dong, PENG Cheng, GUO Yan, LI Jun, CHEN Lu, WANG Xin-xin
(Beidaihe Sanatorium of Beijing Military Area, Qinhuangdao 066100, China)

[ABSTRACT] Objective: To analyze the adverse drug reaction of kidney injury induced by Longdanxiegan pills and provide reference for clinical rational use of drugs. Methods: According to WHO evaluation criterion, a total of 32 cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills in our hospital from 2004 to 2014 were collected and analyzed in respect of age and gender distribution, duration and dose of drug administration, primary disease, causality, laboratory tests and other tests, ADR clinical manifestation, therapeutic method, etc. Results: The evaluation of 32 cases were possibility, including 26 female cases (81.25%) in severe ADRs. The average age was (54.72 ± 8.61) years. The average medication duration was (6.55 ± 4.48) years (from 0.2 to 17 years). The average Scr was (532.2 ± 246.7) μmol·L-1, BUN was (120.80 ± 6.80) mmol·L-1, Hb was (87.59 ± 18.34) g·L-1. The main clinical manifestations were deficiency of both qi and yin in spleen and kidney. The recovery rate was 90.63% with integrated traditional Chinese and western medicine treatment. Conclusion: The cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills containing manchurian dutchmanspipe stem were immeasurable. The age range of the patients was from 50 to 69 years. The number of female patients was more than that of male patients. The medication duration and dosage of drug administration were not on a completely parallel with the degree of renal function impairment and anemia. There were individual differences in the cases of kidney irreversible injury induced by Longdanxiegan pills.

[KEY WORDS] Longdanxiegan pills; Kidney injury; Adverse drug reaction; Analysis

龍膽瀉肝丸主要由關木通、龍膽草、柴胡等藥味組成，源于《醫方集解》，具有瀉肝膽實火、清下焦濕熱的功效，主治肝膽實火上炎所致的頭痛、目赤、脅痛、耳鳴等以及肝膽濕熱下注所引起的外陰瘙癢、小便淋濁、婦女帶下等癥。組方中關木通為馬兜鈴科植物，因含有馬兜鈴酸，長期或間斷、正常劑量或過量服用均可引起腎小管壞死和慢性間質性腎炎[1-3]。我院為全軍腎病中西醫結合治療中心，在2004 – 2014年期間共收到因服用龍膽瀉肝丸導致腎損害的不良反應（ADR）案例共32例，現收集其臨床資料進行ADR回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

采用回顧性調查方法，對2004年1月– 2014年12月我院收治的32例因服用龍膽瀉肝丸導致腎損害的藥品不良反應案例進行提取，共計32例。采用WHO對ADR的評價標準進行數據資料采集，著重調查ADR好發人群、ADR臨床表現、用藥年限、用藥劑量與出現ADR的因果關系、ADR的關聯性評價、臨床發病特點與服用藥物時間的關聯性評價、腎功能檢查、中西醫治療方法等內容。

1.2診斷標準

參考相關文獻[4]，擬定診斷標準為：（1）臨床可除外腎小球疾病及系統性疾病腎損害伴隨的腎小管間質病變、感染相關性間質性腎炎以及腎小管間質腎炎- 眼結膜炎綜合征；（2）有腎小管間質損害及不同程度的腎小球功能損害，實驗室檢查以腎小管功能受損為主；（3）無近期或長期使用抗菌藥物、解熱鎮痛藥、利尿劑等引起腎損害的藥物史，無全身過敏表現；（4）有連續或間斷服用龍膽瀉肝丸病史；（5）無服用其他含馬兜鈴酸成分的中成藥及復方煎劑史；（6）實驗室檢查以腎小管嚴重萎縮和消失，裸基底膜易見，再生的腎小管上皮細胞稀少，腎間質片狀或彌漫性無細胞硬化為主[5]；（7）排除腎動脈狹窄、高血壓腎病及糖尿病腎病[6]。

2　結果

2.1患者性別及年齡分布

本組調查中，女性26例（81.25%），男性6例（18.75%）。年齡最小者為35歲，最大者為74歲，平均年齡（54.72±8.61）歲。詳見表1。

表1　患者的年齡及性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2療程、劑量與原發疾病關系

32例患者因“祛肝火”服用龍膽瀉肝丸10例，因“身體不適”服用6例，“乙肝”服用3例，“眼干、冠心病”服用各2例，因“皮膚過敏、膽囊結石、口腔潰瘍、子宮肌瘤、神經性耳聾、慢性前列腺炎、過敏性哮喘、護肝、清肝明目”服用該藥各1例。其中有23例患者按藥品說明書規定劑量每次3 ~ 6 g，bid，間斷服用；9例每次3 ~ 6 g，每天給藥次數隨意性大，每日次數在1 ~ 3次。28例每年間斷無規律反復服用；2例每年間斷有規律服用；2例持續短時間內服用，總量分別為300 g和180 g。服藥時間0.2 ~ 17年，平均為（6.55±4.48）年。詳見表2。

表2　患者服用龍膽瀉肝丸的用藥療程分布Tab 2 Distribution of treatment course of patients takingLongdanxiegan pills

2.3因果關系評價及嚴重程度

采用WHO的不良反應因果關系評定標準，分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個標準等級進行評價。由于ADR可能危及患者生命安全，不能重復給藥進行驗證，故32例ADR評定結果均為“可能”。32例ADR對患者腎功能均導致不可逆的器官損害且均住院治療，符合WHO評判ADR級別嚴重ADR的“導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷”及“導致住院或者住院時間延長”2個項目，32例因服用龍膽瀉肝丸引起的ADR均評定為“嚴重的”ADR。

2.4實驗室檢查

尿液檢查：蛋白尿及潛血±~+++不等；Scr為186 ~ 1276 μmol·L-1，平均（532.2±246.7） μmol·L-1；BUN為11.00 ~ 34.40 mmol·L-1，平均（120.80±6.80） mmol·L-1，均明顯增高；UA多數在正常范圍；Hb為54 ~ 122 g·L-1，平均 （87.59±18.34） g·L-1，4例正常。詳見表3。

2.5其他檢查

B超示32例患者雙腎體積縮小，且大小不對稱，結構不清呈彌漫性改變；腎圖示雙腎功能嚴重受損29例，重度受損1例，輕-中度受損2例；2例腎穿刺病理檢查確診為慢性間質性腎炎（馬兜鈴酸腎病），2例均有部分腎小管上皮細胞顆粒變性，部分脫落、壞死，小管灶狀萎縮，未見細胞浸潤，血管未見顯著變化。1例系膜區無明顯增寬，基底膜無增厚，間質灶狀纖維化，腎小球體積增大；1例系膜彌漫性輕度增生，間質無細胞性纖維組織增生，重度纖維化。其中1例冰凍切片HE染色可見大量球囊纖維化。

2.6ADR臨床表現

32例患者因服用龍膽瀉肝丸所致ADR的臨床表現均不典型，病情進展隱匿。中醫檢查23例為脾腎氣陰兩虛型，表現為疲乏無力、面色萎黃、納差、舌質淡紅、舌體腫有齒痕、心慌氣短，夜尿增多但水腫不明顯；陰陽俱虛型5例，表現為消瘦乏力、畏寒肢冷、手足心熱、腰膝酸軟、頭暈眼花、不思飲食、惡心嘔吐、大便偏溏、舌淡而胖有齒痕，脈沉細或沉弱；肝腎陰虛型4例，表現為乏力、頭暈、頭痛、耳鳴、咽燥口干、五心煩熱、腰膝酸軟、便干、尿黃赤、尿少、舌無苔或薄黃苔，質淡紅、脈懸細或懸數。臨床檢查結果示：32例患者中伴有貧血28例；伴有高血壓27例；臨床均以慢性間質性腎炎和伴有進行性腎功能減退、高血壓、腎性貧血等原因收住治療。

2.7治療方法

飲食給予低脂、低鹽、少量優質蛋白飲食。采取中西醫結合藥物治療，行益氣養血固腎、和胃降逆、活血化瘀、通腑泄濁等辨證治療，如尿毒清、藥用炭、百令膠囊、腎衰寧、腎康注射液、中藥湯劑等保腎降氮治療；給予丹參川芎嗪注射液、舒血寧注射液、冠心寧注射液等活血化瘀治療；糾正貧血予葉酸、鐵劑、促紅細胞生成素等治療；降壓治療予尼索地平、硝苯地平、美托洛爾、纈沙坦等藥物；達到尿毒癥期的患者行血液透析治療。29例患者病情得到有效控制，表現在BUN、Scr降低，Hb升高，好轉率達到90.63%。

3　討論

3.1重視龍膽瀉肝丸引起的腎損害

龍膽瀉肝丸的原方為川木通或白木通，通常無毒性，20世紀，因龍膽瀉肝丸使用人數增多，白木通和川木通供應不足，逐漸用關木通代替[7]。我國1964年吳松寒[8]首次報道了2例患者為通乳服用大劑量68.75 g（2兩2錢）關木通煎劑引起急性腎衰竭，此后國內各刊物陸續有個案報道。直到2002年7月國家藥品不良反應監測中心通報了15例龍膽瀉肝丸引起的ADR，2002年l1月國家藥典委員會批準，用不含馬兜鈴酸的“木通”取代“關木通”，2003年4月1日國家藥品監督管理局（SFDA）決定取消關木通（馬兜鈴科）的藥用標準[9]，2005年版《中國藥典》亦取消了關木通這個品種，含有關木通制劑引起的腎損害才得到有效制止，期間服用龍膽瀉肝丸引起的腎損害人數不可估量。據有關報道，以1983年的關木通消耗32萬千克為基礎推算，不考慮人口增長的因素，近20年關木通累計銷售量至少為640萬千克，即有超過1億人次服用關木通[10]。

3.2發病機制

馬兜鈴酸腎病（AAN）導致腎損害多限于病例報告，尚缺乏深入研究，有關中草藥導致腎損害的發病機制也尚待進一步闡明。不同類型AAN的發病機制可能有所不同，但有共同的病理特征，即以腎小管間質病變為主，以腎間質中少量炎性細胞浸潤為特征[11]。此類疾病臨床病理特殊，與一般藥物所致急性腎小管壞死或藥物所致急性過敏性間質性腎炎完全不同[12]。行腎病理穿刺2例均有部分腎小管上皮細胞顆粒變性，部分脫落、壞死，小管灶狀萎縮，以慢性腎小管間質損傷為主，與有關報道相同[5]。病變往往呈不可逆性進展，即使停藥后腎功能損害仍難以逆轉[13]。

3.3年齡、性別及療程與發生ADR的關系

服用龍膽瀉肝丸引起腎損害的患者年齡集中在50 ~ 69歲，共24例（75.00%）。女性（26例，81.25%）多于男性（6例，18.75%），提示中老年女性患者服用該藥時更應謹慎。28例（87.50%）每年間斷無規律反復服用；2例每年間斷有規律服用；2例持續短時間內服用。Hb、Scr、BUN數值在各年齡段分布不隨服用時間長短、劑量有規律升高或降低，且個體差異大，如Hb最低54 g·L-1和最高122 g·L-1者，服用時間均是10年；Scr最高1276 μmol·L-1為服用8年者，服用17年患者Scr為508 μmol·L-1，服用最短0.2年的患者Scr為552 μmol·L-1。有報道單用10 g關木通即可引起中毒[14]。說明腎損害程度與服用時間長短、劑量不完全正相關，停藥后腎功能進一步進展，造成不可逆性的腎損傷。因此，在服用含有關木通成分的龍膽瀉肝丸期間，應注意定期監測腎功能變化，對于腎功能出現異常患者，應及時停藥，并予積極治療，挽救患者腎功能。

3.4防范措施

國內外相繼報道含有關木通成分的龍膽瀉肝丸引起腎毒性的研究，但由于疾病種類、用藥過程、藥物的相互作用、個體差異等因素的影響，結論的可靠性值得懷疑，缺乏科學的流行病學研究。目前，多以皮質激素予以治療，多數患者發展到尿毒癥期行血液透析或腎移植。需防范含有馬兜鈴酸成分藥物引起的嚴重腎功能損傷具有重要意義，具體措施如下：（1）關木通小劑量即可引起腎受損[14]。由于大眾對中草藥的認知偏缺，認為其無毒安全性好，所以臨床上必須增強依法應用中藥的概念，媒體對大眾應進行相關知識的科普宣傳。（2）中藥制劑應辨證施治，掌握其藥性和毒性特點，以中醫藥理論為基礎指導，不可盲目擅自服用，特別是已明確引起藥源性疾病的藥物，必須在醫師、藥師指導下服用。（3）對于特異體質患者，應嚴格規范用藥指征，用藥前詳細詢問其藥物過敏史，對有過敏史及過敏傾向者應慎用或禁用含有關木通等成分的中藥制劑。（4）藥物監管等部門，對關木通的用藥劑量、炮制方法應進行研究，同時做好中毒劑量評測標準，制定預防或救治指導方案，減少因服用龍膽瀉肝丸等制劑可能引起對腎功能的損害。（5）盡量短期用藥，不宜長期大劑量用藥，對不同個體敏感者控制用藥從小劑量開始，早期中毒應用血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可防止或減輕間質纖維化的形成[15]。

綜上，龍膽瀉肝丸引起的腎損害發病較隱匿，最初表現為夜尿增多、納差、惡心嘔吐、輕中度貧血，多數有輕、中度高血壓。腎功能呈進行性損害，進展程度不一，易被漏診及誤診。其損傷的靶部位為腎小管間質，且停用龍膽瀉肝丸后，腎功能仍然進行性減退。B超示雙側腎臟體積縮小、彌漫性改變、結構不清晰，腎圖示嚴重、重度受損。建議臨床醫師發現患者有上述情況應予足夠重視，要詳細詢問患者服藥史，對于有服用龍膽瀉肝丸用藥史者，應高度警惕該藥可能引起的嚴重ADR，及時停藥，有條件的應行腎病理穿刺，予確診治療，以減少藥物對患者腎功能的進一步損害[16]。

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·藥物利用分析·

收稿日期：（2014-12-05 修回日期：2015-05-24）

[作者簡介]史文慧，女，主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：tyhswh@126.com

[通信作者]郭蓉，女，副主任藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：yunfan281@163.com

[中圖分類號]R969.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0231 – 04