1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學監護

侯繼秋，王冬雪，付秀娟，朱大勝，孫 靜，柴 勁（吉林大學第二醫院藥品管理部，吉林 長春 130041）

1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學監護

侯繼秋，王冬雪，付秀娟，朱大勝，孫 靜，柴 勁
（吉林大學第二醫院藥品管理部，吉林 長春 130041）

[摘要]1例45歲膜性腎病患者，因應用免疫抑制劑出現肺部感染，先后多次調整抗感染藥物治療方案。在應用伏立康唑治療2 d后患者出現色視、血糖升高不良反應，同時他克莫司血藥濃度以及國際標準化比值（INR）升高。在治療過程中，藥師協助醫師及時評估免疫抑制方案及抗感染方案，在免疫抑制藥物與抗感染藥物的調整、藥物相互作用的分析、不良反應原因解析等方面進行藥學監護。經對癥治療后，患者病情好轉出院。

[關鍵詞]膜性腎病；肺部感染；藥物相互作用；藥學監護

Pharmaceutical care on a patient with membranous nephropathy combined with pulmonary infection

HOU Ji-qiu, WANG Dong-xue, FU Xiu-juan, ZHU Da-sheng, SUN Jing, CHAI Jin
(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

[ABSTRACT] One 45-year-old patient with membranous nephropathy got pulmonary infection due to immunosuppressant, and the anti-infection treatments were adjusted repeatedly. After 2-day treatment of voriconazole, the adverse drug reactions of chromatopsia, hyperglycemia occurred, with the increase of tacrolimus concentration and the INR. During the treatment, pharmacists assisted the physicians in the assessment of immunosuppressive therapy and the anti-infection treatment. And the pharmacists took pharmaceutical cares on adjusting immunosuppressive and anti-infection drugs, analyzing drug interaction and the reasons of ADR. The patient with better condition was discharged after symptomatic treatment.

[KEY WORDS] Membranous nephropathy; Pulmonary infection; Drug interaction; Pharmaceutical care

本實驗通過灌胃給予肝膽兩益湯治療后，失眠大鼠皮層、海馬、紋狀體和下丘腦5-HT的降低被逆轉；失眠大鼠下丘腦NE顯著降低，但紋狀體中NE的含量并沒有顯著變化，且并不能升高失眠大鼠下丘腦DA含量。因此，可推測肝膽兩益湯治療失眠的機制可能與增加失眠大鼠腦內5-HT含量，調節DA和NE的含量有關，其對全腦各個部位的5-HT均有一定的調節作用，而對于NE的影響可能主要集中在下丘腦內。經給藥肝膽兩益湯后的大鼠失眠情況得到改善[9]，說明肝膽兩益湯通過改變大鼠腦區中單胺類神經遞質的含量，發揮了較好的鎮靜催眠作用。

[參考文獻]

[1] 康雷，楊迎霞，趙曉東，等.抑郁障礙相關性失眠的中醫證型分布規律及影響因素分析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2014，20（10）：1382-1383，1393.

[2] 周航宇，姜淮蕪，王明佳.5-羥色胺及其受體研究進展[J].山東醫藥，2014，54（12）：90-93.

[3] Borbély AA, Neuhaus HU, Tobler I. Effect of p-chlorophenylalanine and tryptophan on sleep, EEG and motor activity in the rat[J]. Behav Brain Res, 1981, 2(1): 1-22.

[4] 李國彰.神經生理學[M].北京：人民衛生出版社，2010：334-335. [5] 張國炳，陳峻嚴.腦內多巴胺受體的分布和功能[J].中國校醫，2013，27（1）：38-40.

[6] 刁遠明.安寐湯促睡眠藥效研究及機理初探[D].廣州：廣州中醫藥大學，2010：74.

[7] 史源，董靜文，唐麗娜，等.新型鎮靜催眠化合物B2對小鼠腦內單胺類神經遞質水平的影響[J].國際藥學研究雜志，2014，41（1）：363-367.

[8] 徐福平，黃鸝，原嘉民，等.舒心安神膏對睡眠剝奪大鼠腦組織中單胺類神經遞質含量的影響[J].廣東醫學，2015，36（6）：828-831.

[9] 張崗強，何昕，董憲喆，等.肝膽兩益湯鎮靜催眠作用及其機制研究[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（14）：226-229.

膜性腎病占原發性腎病綜合征的20% ~ 35 %，是國內外常見引起原發性腎病綜合征的病理類型之一，臨床表現常為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥[1]。膜性腎病的治療存在許多爭議，初始方案建議為激素聯合環磷酰胺。近年來不少學者報道了激素聯合他克莫司治療膜性腎病的療效，但長期應用激素聯合他克莫司易引起患者免疫力低下，出現感染，甚至危及生命。本文通過對1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學監護，探討臨床藥師針對此類患者應進行藥學監護的重點及方向，以及如何建立以藥物治療為重點的臨床思維，為臨床用藥提供參考。

1　病例概況

患者，男性，45歲，體質量46 kg，因“雙下肢水腫4個月余，發熱、咳嗽、咳痰1周”于2014年7月6日入院。患者4個月前因雙下肢水腫入我院，血生化：ALB 18.6 g·L-1，Cr 70 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量：6182 mg。行腎穿刺活檢術病理示：膜性腎病。術后予醋酸潑尼松片（55 mg，qd）、他克莫司膠囊（0.5 mg，q 12 h）、五酯膠囊（11.25 mg，bid）口服治療膜性腎病，并予抗凝、保護胃黏膜等治療。治療后定期復查患者病情逐漸好轉，他克莫司血藥濃度控制在3.1 ~ 11.8 ng·mL-1。1周前患者出現發熱，體溫最高39 ℃，咳嗽，咯白色黏稠痰，靜脈應用頭孢曲松（具體用量不詳）1周，無好轉，來我院就診。

入院查體：T 38.5 ℃，雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及少許濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音，其余無異常。輔助檢查：血常規：WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；血生化：ALB 26.5 g·L-1，Cr 90 μmol·L-1，隨機血糖4.85 mmol·L-1；24 h尿蛋白定量：1025 mg；他克莫司血藥濃度8.8 ng·mL-1；凝血系列：PT 10.8 s，APTT 27.4 s，INR 0.98；胸部CT示：兩肺炎癥。入院診斷：腎病綜合征；膜性腎病；肺部感染。

2　主要治療經過

入院后完善相關檢查，繼續予激素聯合他克莫司方案治療膜性腎病，同時予五酯膠囊以護肝治療。抗感染方面，入院時患者診斷為社區獲得性肺炎，痰培養、血培養等肺部感染病原菌檢查均為陰性，經驗性予哌拉西林/他唑巴坦治療8 d后，病情無好轉。考慮可能抗感染強度不夠，同時患者應用激素聯合免疫抑制劑4個月余，使用廣譜抗菌藥物15 d，G試驗（+），不排除真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，予美羅培南聯合伏立康唑治療。2 d后患者出現色視，血糖升高至7.55 mmol·L-1，他克莫司血藥濃度升高至18.3 ng·mL-1，INR升高至1.54，考慮為藥物相互作用所致，停用五酯膠囊，伏立康唑改為氟康唑，3 d后色視消失，血糖升高不良反應好轉，他克莫司血藥濃度、INR恢復至正常水平。應用美羅培南6 d后，患者感染控制良好，改為頭孢哌酮舒巴坦降階梯治療5 d，肺部感染癥狀消失，病情好轉出院。住院期間主要治療藥物情況見表1。

表1　患者治療藥物概況Tab 1 Summary of the therapeutic drugs of the patient

3　臨床藥學監護

3.1免疫抑制治療方案的評估

3.1.1激素聯合他克莫司治療膜性腎病 膜性腎病的治療存在許多爭議，對于尿蛋白 > 6 g/24 h，應用激素聯合免疫抑制劑治療，初始方案建議為激素聯合環磷酰胺交替治療6個月，但環磷酰胺毒副作用較大，易引起白細胞降低、肝功能損害、性腺抑制、出血性膀胱炎等[2-3]。近年來不少學者報道了激素聯合他克莫司治療膜性腎病的療效，結果顯示其療效優于激素聯合環磷酰胺，且安全性優于或與激素聯合環磷酰胺相似[4]。

3.1.2五酯膠囊對他克莫司血藥濃度的影響 五酯膠囊是中藥五味子的提取物，有保護肝臟的作用。近年來的研究表明，五酯膠囊可提高他克莫司的血藥濃度和生物利用度。曾明等[5]研究納入10個RCT共491例患者，結果顯示五酯膠囊可提高他克莫司的血藥濃度及生物利用度。陳剛等[6]研究結果表明，在臨床實際應用中，五酯膠囊可提高他克莫司血藥濃度，該方法對提高他克莫司的濃度安全有效。

患者應用上述免疫抑制方案治療后腎臟疾病好轉，他克莫司血藥濃度及INR均在正常范圍內。

綜上，該患者免疫抑制治療方案合理。治療過程中，臨床藥師重點關注血白蛋白、24 h尿蛋白等腎臟病情轉歸情況，必要時協助醫師調整免疫抑制方案；重點關注五酯膠囊與他克莫司、華法林與他克莫司的藥物相互作用，密切監測他克莫司血藥濃度及凝血常規，避免出現他克莫司中毒或出血不良反應。

3.2抗感染治療方案的評估

3.2.1哌拉西林/他唑巴坦初始治療 患者應用激素聯合免疫抑制劑4個月，發熱、咳嗽、咳痰1周，應用頭孢曲松7 d無好轉入院，T 39 ℃；聽診雙肺少許濕啰音；WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；肺部感染病原菌檢查：降鈣素原、痰培養、血液培養、結核桿菌檢測、嗜肺軍團菌和肺炎鏈球菌尿抗原檢測、肺炎衣原體、肺炎支原體和呼吸道病毒、纖維支氣管鏡等結果均為陰性；胸部CT示：兩肺炎癥。結合上述病史、臨床癥狀與體征以及化驗檢查結果，考慮為社區獲得性肺炎，銅綠假單胞菌或其他陰性桿菌感染可能性大。結合我院細菌耐藥監測結果，予哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）初始經驗性治療，同時予人工氣道管理、吸氧、化痰等治療。

3.2.2抗感染藥物的調整 患者應用哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）治療8 d，體溫仍未控制。考慮可能哌拉西林/他唑巴坦強度不夠，改為美羅培南（0.5 g，q 8 h）升階梯治療。之后患者感染控制良好，體溫呈逐漸下降趨勢。為預防耐藥菌的產生，應用美羅培南6 d 后，改為頭孢哌酮舒巴坦降階梯治療5 d。

3.2.3抗真菌藥物的選擇 抗真菌方面，考慮患者應用激素聯合免疫抑制劑4個月余，頭孢曲松7 d，哌拉西林/他唑巴坦8 d，G試驗（+），不排除真菌感染，予伏立康唑治療。

患者應用上述抗感染治療方案后，臨床癥狀、體溫、血常規、胸部CT等肺部感染癥狀及體征逐漸恢復正常，病情好轉。

綜上，該患者抗感染治療方案合理。臨床藥師重點關注患者體溫、血常規等感染控制情況，必要時協助醫師調整抗感染治療方案或免疫抑制方案。患者應用伏立康唑后，臨床藥師關注伏立康唑與他克莫司等藥物的相互作用，避免出現不良反應。

3.3不良反應原因分析及對策

患者應用伏立康唑2 d后，自述出現視力模糊，黃綠視等色覺改變。醫生考慮為伏立康唑的不良反應，將伏立康唑改為氟康唑進行治療。藥師考慮可能存在伏立康唑與他克莫司、伏立康唑與華法林的藥物相互作用，建議復查他克莫司血藥濃度、凝血系列、血常規、肝腎功能、血糖指標，醫生予以采納。復查結果示：他克莫司血藥濃度18.3 ng·mL-1；凝血系列：PT 16.9 s，APTT 33.2 s，INR 1.54；血常規：WBC 8.97×109·L-1，N% 79.1 %，葡萄糖7.55 mmol·L-1，肝腎功能正常。綜上，患者的他克莫司血藥濃度及INR均呈現升高趨勢，出現色視、血糖升高的不良反應。

3.3.1原因分析 伏立康唑經CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代謝，是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，但同時也是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4酶抑制劑。可與多種藥物產生相互作用，引起一系列的不良反應。

①伏立康唑經CYP2C19代謝，是CYP2C19的底物，奧美拉唑是CYP2C19的抑制劑。依據伏立康唑說明書，伏立康唑與奧美拉唑合用時，伏立康唑的Cmax和AUCt分別增高15%和41%，其引起視覺障礙不良反應很常見（≥1/10），引起血糖升高較為少見。該患者伏立康唑濃度升高，更易引起色視不良反應，引起血糖升高不良反應不能排除。

②五酯膠囊、伏立康唑均可使他克莫司血藥濃度升高。患者入院前一直服用五酯膠囊聯合他克莫司，期間多次測定他克莫司濃度正常，加用伏立康唑2 d后出現他克莫司濃度過高，考慮為伏立康唑所致。分析伏立康唑使他克莫司濃度升高的原因：他克莫司主要經CYP3A4酶代謝，伏立康唑可抑制體內CYP3A4酶活性，使他克莫司在肝臟內的消除受阻，造成體內藥物蓄積[7]。Venkataramanan等[8]對2例使用他克莫司的肝移植患者進行研究，1例接受伏立康唑治療，另1例給予安慰劑，結果顯示伏立康唑可抑制他克莫司代謝達50%，提高他克莫司濃度約10 倍。王超等[9]對1例服用他克莫司的肝移植術后合并感染患者進行研究，伏立康唑可使他克莫司血藥濃度增加約6倍。他克莫司說明書提示，其引起血糖升高不良反應極常見（≥1/10），該患者他克莫司濃度升高，更易引起血糖升高不良反應。

③他克莫司、伏立康唑均可使華法林濃度升高。他克莫司使華法林濃度升高的理論基礎為：他克莫司和華法林都與血漿白蛋白高度結合（蛋白結合率分別為98.8%和99%），由于兩藥對血漿白蛋白的競爭結合作用，合用后引起華法林的游離藥物濃度升高，凝血時間延長，INR升高。但該患者同服華法林和他克莫司已4個月余，且近2個月血白蛋白穩定，定期復查凝血常規及INR均正常，故他克莫司引起華法林濃度升高的可能性不大。

伏立康唑引起華法林濃度升高的原因：華法林是CYP2C9的底物，伏立康唑是CYP2C9酶抑制劑。伏立康唑說明書提示，伏立康唑與華法林合用時，凝血酶原時間最多可延長93%，因此兩藥合用時，應嚴密監測凝血酶原時間。該患者應用伏立康唑2 d后出現凝血時間延長，INR升高，考慮為伏立康唑引起華法林濃度升高。

3.3.2對策 ①將伏立康唑改為氟康唑。該患者為預防感染應用抗真菌藥物，氟康唑能覆蓋常見的念珠菌感染，且不易與上述藥物產生相互作用。②停用五酯膠囊。患者他克莫司血藥濃度升高，易引起感染或血糖無法控制，危及生命。且他克莫司血漿半衰期長，為3.5 ~ 40.5 h，有的高達50 h，故先停用升高他克莫司濃度的五酯膠囊，直至他克莫司濃度降至正常范圍內。采用上述對策3 d后，患者血糖5.05 mmol·L-1、他克莫司濃度10 ng·mL-1、INR 1，均恢復至正常范圍內。患者腎臟疾病穩定，肺部感染癥狀消失，病情好轉出院。

在此期間，臨床藥師重點監護患者體溫、胸部X片、血常規等肺部感染控制情況，關注他克莫司血藥濃度、血糖、凝血系列，預防他克莫司其他不良反應的出現。

4　討論

本例為膜性腎病合并肺部感染患者，應用五酯膠囊、他克莫司、伏立康唑、華法林、奧美拉唑治療過程中，發生了復雜的藥物相互作用，出現他克莫司濃度及INR升高，色視、血糖升高不良反應。對于該類患者應重點監護肺部感染控制情況及藥物相互作用。當患者應用與多種藥物有相互作用的伏立康唑時，臨床藥師應密切監測與伏立康唑有相互作用的他克莫司濃度[10]、血糖、凝血常規等。當患者出現不良反應時，臨床藥師應考慮到藥物間相互作用的影響，而非僅某一藥物的不良反應，應積極與醫生進行溝通。在臨床實踐中，應找到臨床監護切入點，更好的促進臨床合理用藥。

[1] 章友康，李英.膜性腎病的診斷與治療[J].中華腎病研究電子雜志，2013，2（1）：5-10.

[2] 王海燕.腎臟病臨床概覽[M].北京：北京大學醫學出版社，2010：145-146.

[3] Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines—application to the individual patient[J]. Kidney Int, 2012, 82(8): 840-856.

[4] 崔靜，婁景秋，張燕.特發性膜性腎病的治療進展[J].醫學綜述，2014，20（7）：1215-1218.

[5] 曾明，邸曉輝，趙維娟，等.五酯膠囊（片）對他克莫司血藥濃度及藥動學參數影響的Meta分析[J].解放軍藥學學報，2014，30（5）：405-409.

[6] 陳剛，朱蘭，張紅，等.五酯膠囊在臨床腎移植受者的實際應用中對他克莫司藥代動力學的影響及與CYP3A5基因型的相關性分析[A].中國器官移植論文匯編[C].2012.

[7] 徐芳，翟所迪，胡永芳.他克莫司發生藥物相互作用的分子機制[J].中國藥學雜志，2007，42（13）：965-968，1038.

[8] Venkataramanan R, Zang S, Gayowski T, et al. Voriconazole inhibition of the metabolism of tacrolimus in a liver transplant recipient and in human liver microsomes[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46(9): 3091-3093.

[9] 王超，張弋.肝移植患者中伏立康唑與他克莫司藥物相互作用病例分析[J].中國藥房，2014，25（2）：165-168.

[10] 黃翠麗，郭代紅，朱曼，等.從1例腎移植術后肺部感染患者探討伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用[J].中國藥物應用與監測，2014，11（5）：291-293.

收稿日期：（2015-03-12 修回日期：2015-05-26） （2015-01-12 修回日期：2015-04-13）

[作者簡介]侯繼秋，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：autumn0207@163.com

[通信作者]柴勁，女，主任藥師，主要從事藥事管理工作。E-mail：1254612452@qq.com

[中圖分類號]R97

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0219 – 04