236例異甘草酸鎂注射液臨床使用情況分析

周 虹，王華光，于曉佳，劉麗宏（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院藥事部，北京 100020）

236例異甘草酸鎂注射液臨床使用情況分析

周 虹，王華光，于曉佳，劉麗宏
（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院藥事部，北京 100020）

[摘要]目的：對我院異甘草酸鎂注射液的使用情況進行調查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。方法：利用信息系統調取我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液患者的相關信息，對適應證、用法用量、用藥方案、不良反應等進行統計與分析。結果：236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，最常見的用藥原因為肝膽系統疾病合并肝功能異常（43.22%）；多單獨使用（71.61%）；日劑量波動于0.10 ~ 0.20 g，以0.20 g居多（70.34%）；115例患者用藥前后血清鉀分別為（4.03±0.57）mmol·L-1、（3.79±0.59） mmol·L-1，t=3.421，P=0.001，差異有統計學意義。結論：我院異甘草酸鎂注射液的使用基本合理，提示臨床應注意溶媒品種的選擇，根據患者肝功能受損程度及時調整給藥劑量并密切監測血清鉀水平。此外，對其預防性使用的適應證尚待進一步評價。

[關鍵詞]異甘草酸鎂；使用分析；適應證；低鉀血癥

Analysis of the clinical application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in 236 patients

ZHOU Hong, WANG Hua-guang, YU Xiao-jia, LIU Li-hong
(Department of Pharmacy, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China)

[ABSTRACT] Objective: To investigate and analyze the application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in clinic, and provide the reference for rational drug use. Methods: The data of the in-patients who were treated by magnesium isoglycyrrhizinate injection in April 2014 by the hospital information system were collected and analyzed in respect of the indication, usage and dosage, therapeutic regimen and adverse reactions, etc. Results: The majority disease of 236 patients using magnesium isoglycyrrhizinate injection was hepatobiliary system disease accompanied with liver dysfunction, accounting for 43.22%. Most of the remedies were using magnesium isoglycyrrhizinate injection alone (71.61%); daily dose ranged from 0.10 g to 0.20 g, and most of the dose was 0.20 g (70.34%). The mean serum potassium concentration of 115 patients before and after treatment was (4.03 ± 0.57) mmol·L-1and (3.79 ± 0.59) mmol·L-1respectively (t=3.421, P=0.001). The difference was statistically significant. Conclusion: The application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in our hospital on the whole was rational, but we should pay attention to the choice of solvent, adjust the dosage according to the liver function and monitor the serum potassium concentrations when using the magnesium isoglycyrrhizinate injection. The rationality of prophylaxis indication should be further evaluated.

[KEY WORDS] Magnesium isoglycyrrhizinate; Usage analysis; Indication; Hypokalemia

異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經過堿催化、異構化、成鹽而制得的單一立構體鎂鹽。具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用。臨床上用于慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損害等其他肝臟相關疾病的治療[1-3]。由于其具有明顯的藥效學、藥動學優勢且安全性良好，故在我院廣泛應用。本研究對我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液的患者進行調查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

選取我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液的患者，共計236例。其中男性142例（60.17%），女性94例（39.83%），年齡25 ~ 92歲，平均（56.65±13.33）歲。

1.2調查方法

設計調查表，內容包括患者年齡、性別、臨床診斷、用藥原因、用法用量、溶媒品種及用量、用藥前后血鉀、血鈉、血壓等。通過HIS系統及電子化病歷系統查詢相關信息，使用Excel 2007進行記錄和統計。

1.3統計學分析

采用SPSS17.0軟件對數據進行處理和檢驗。用藥前后血鉀、血鈉、血壓均為計量資料，使用（ x± s ）表示，采用t檢驗，P < 0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1患者一般資料

236例使用異甘草酸鎂注射液治療的患者中，男性142例，明顯多于女性。患者年齡集中分布在45 ~ 59歲與60 ~ 74歲，兩年齡段共計169例（71.61%）。不同年齡段患者用藥情況見表1。

表1　236例使用異甘草酸鎂注射液患者年齡分布Tab 1 The age distribution of 236 patients using the magnesium isoglycyrrhizinate injection

2.2異甘草酸鎂注射液臨床使用情況

2.2.1臨床科室分布及用量情況 236例使用異甘草酸鎂注射液的患者共分布于13個科室，集中分布于介入科與肝膽胰脾外科，共96例（40.68%）。不同科室因單次給藥劑量及療程差異，例均用量差異較大，波動于4.00 ~ 26.72支，平均18.17支。其中神經內科最少，為4.00支；肝膽胰脾外科最多，為26.72支。用藥人數排名前10位的科室及用量情況見表2。

表2　臨床科室分布及異甘草酸鎂注射液用量情況Tab 2 The distribution and consumption quantity of magnesiumisoglycyrrhizinate injection in different clinical departments

2.2.2用藥原因 依據用藥目的，可將用藥原因歸為治療各系統疾病合并肝功能異常，共計131例（55.51%），預防藥物及手術相關肝損害，共計105例（44.49%）。最常見的用藥原因為肝膽系統疾病合并肝功能異常，共計102例（43.22%）。詳見表3。

表3　用藥原因情況統計Tab 3 Statistics of medication reasons

2.2.3聯合用藥情況統計 我院異甘草酸鎂注射液多為單獨使用（71.61%）；其次為二聯用藥（17.37%），以聯合使用注射用還原型谷胱甘肽居多；三聯用藥情況較少（11.02%），以聯合使用注射用還原型谷胱甘肽及雙環醇片居多。詳見表4。

表4　用藥方案情況統計Tab 4 Statistics of therapeutic regimens

2.2.4用法用量 236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，僅1例為一日兩次給藥，余均為一日一次給藥。日劑量除1例為0.05 g，余均波動于0.10 ~ 0.20 g，以0.20 g居多（70.34%）。日劑量分布情況見表5。236例患者平均用藥天數為6.48 d，最短1 d，最長23 d，均在藥品說明書推薦的療程范圍內。

2.2.5溶媒種類及用量 236例患者中45例（19.07%）使用10%葡萄糖注射液作為溶媒，以5%葡萄糖注射液作為溶媒的情況比較多見，共190例（80.51%）。溶媒種類及用量分布情況見表6。

表5　日劑量分布情況Tab 5 The distribution of daily dose

表6　溶媒種類及用量分布情況Tab 6 The distribution of solvent type and amount

2.3不良反應監測

236例患者中82例在用藥前后均監測了血壓變化，用藥前后收縮壓（124.13±16.99）mm Hg vs （122.13±15.87） mm Hg，t=1.168，P=0.246；用藥前后舒張壓（73.04±10.60） mm Hg vs （72.39±11.51）mm Hg，t=0.441，P=0.661，差異均無統計學意義。

236例患者中115例在用藥前后均監測了血清電解質水平。用藥前后血清鉀（4.03±0.57） mmol·L-1vs （3.79±0.59） mmol·L-1，t=3.421，P=0.001，差異有統計學意義。用藥前98例（85.22%）血清鉀正常，用藥后有33例（33.67%）出現低鉀血癥。115例患者用藥前后血清鉀變化情況詳見表7。用藥前后血清鈉（136.77±5.22） mmol·L-1vs （137.66±6.05） mmol·L-1，t=– 1.825，P=0.071，差異無統計學意義。

表7　用藥前后患者血清鉀變化情況Tab 7 Changes of serum potassium before and after treatment

3 討論

3.1異甘草酸鎂注射液總體使用情況

甘草酸為甘草的主要活性成分之一，甘草酸制劑的發展歷經了四代，分別以甘草甜素、復方甘草酸制劑、甘草酸二銨和異甘草酸鎂為代表。異甘草酸鎂為單一的18α-異構體甘草酸，具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優點[4-5]。通過作用于激素受體、抑制鈣通道、激活或抑制酶的活性、調節物質代謝、調節膽堿能神經的興奮性和腎上腺皮質激素樣作用，呈現明顯的抗炎和免疫調節作用[6]。2014年4月我院住院患者中共236例使用異甘草酸鎂注射液，在臨床科室使用情況分布中，介入科居于首位，共49例（20.76%），其次為肝膽胰脾外科，共47例（19.92%）。兩科室多為肝膽系統疾病行介入或手術治療的患者，故上述結果與相應科室收治患者的疾病類型相符。依據用藥目的，可將用藥原因歸為治療和預防用藥。在治療用藥中，最常見的原因為肝膽系統疾病合并肝功能異常，共計102例（43.22%）。預防用藥多用于預防抗腫瘤藥物所致的藥物性肝損傷，共計65例（27.54%）。抗腫瘤藥物可通過直接損傷肝細胞、加重肝臟基礎疾病等途徑引起肝臟損害。近年來，有文獻報道[7-10]異甘草酸鎂注射液可有效預防血液系統腫瘤、肺癌、乳腺癌、結腸癌等化療相關的藥物性肝損害，但均為小樣本的臨床試驗，缺乏高級別的循證醫學證據，還有待多中心、前瞻性、隨機對照研究來確定其有效性與經濟性。藥效學試驗顯示，異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖誘導的小鼠急性肝損傷具有良好的保護作用，可明顯降低血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的活性，降低肝組織中丙二醛（MDA）、黃嘌呤氧化酶（XOD）等氧化物質的含量，升高肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等抗氧化物質的含量，減輕肝臟壞死性病理改變[11]。我院異甘草酸鎂注射液多單獨使用，共計169例（71.61%），二聯與三聯用藥方案多為聯合使用保肝解毒作用的注射用還原型谷胱甘肽以及具有保肝降酶作用的雙環醇，符合保肝藥的合理使用原則[12]。

3.2用法用量

沈金芳等[13]報道在10例健康志愿者單次靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg后，其分布半衰期（t1/2α）為（1.46±0.35） h，消除半衰期（t1/2β）為（23.95±4.72） h，故一日一次應用即可保證其良好的血藥濃度。236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，除1例為一日兩次給藥外，余均為一日一次給藥，給藥頻次適宜。日劑量僅1例為0.05 g，給藥劑量過小，余均波動于0.10 ~ 0.20 g，日劑量為0.20 g的患者共166例（70.34%）。在日劑量為0.20 g的患者中，共118例在用藥前檢測了AST、ALT，其中AST與ALT均正常的患者45例（38.14%）；依據肝功能不全嚴重程度分級標準[14]為1級（ALT或AST > 1 ~ 3 ULN）的患者31例（26.27%），2級（ALT或AST > 3 ~ 5 ULN）的患者20例（16.95%），3級（ALT或AST > 5 ~ 20 ULN）的患者22例（18.64%）。建議臨床應根據患者肝功能損害的嚴重程度調整給藥劑量，不能將藥品說明書中建議的最大給藥劑量作為常規劑量使用。

本研究的236例患者中，以5%葡萄糖注射液作為溶媒的情況比較多見，共190例（80.51%）。有文獻報道[15]該藥物與0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液配伍后，在24 h內外觀、pH值、含量和有關物質等無明顯變化。但亦有文獻報道[16-17]，該藥物與5%葡萄糖注射液配伍后，在8 h內外觀、pH值、含量無明顯變化，但不溶性微粒增多。在目前無確切數據證明異甘草酸鎂注射液與10%葡萄糖注射液以外的其他溶媒的配伍穩定性的情況下，建議在臨床使用該藥過程中應嚴格遵循藥品說明書的規定。單次劑量為0.20 g的166例患者中，溶媒用量為100 mL 1例（0.60%）、250 mL 163例（98.19%），500 mL 2例（1.21%），現行溶媒量普遍偏少，若依據藥品說明書中規定的溶媒用量，0.20 g應使用500 mL液體作為溶媒，但目前尚無相關文獻報道該藥品的濃度與藥效或不良反應之間是否存在明確的相關性，此問題仍有待進一步研究。

3.3不良反應

異甘草酸鎂注射液安全性較好，檢索文獻發現該藥物相關的不良反應多為個案報道，如蕁麻疹、多形性紅斑、寒戰、發熱、過敏性休克等[18-21]。甘草酸制劑可抑制11β-羥基甾體脫氫酶Ⅱ型（11β-HDSⅡ）的活性，減少內源性氫化可的松的滅活，使血漿氫化可的松水平升高，增強其內在的鹽皮質激素樣作用，從而導致假性醛固酮增多癥的發生，表現為血壓上升，低鉀血癥，鈉潴留、體液潴留，浮腫，體重增加等[22-23]。18β-甘草酸對11β-HDSⅡ的半數抑制濃度（IC50）為0.3 μmol·L-1，而18α-甘草酸的IC50為3.0 μmol·L-1[24]。因此異甘草酸鎂作為單一的18α-甘草酸異構體導致假性醛固酮增多癥的發生率低，目前無該藥物導致高血壓的報道。本調查中，82例患者監測了血壓，用藥前后收縮壓與舒張壓變化均無統計學意義，結果提示異甘草酸鎂注射液對血壓無影響。

甘草酸類制劑引起的低鉀血癥可表現為嗜睡、乏力、精神萎靡等，嚴重時可致橫紋肌溶解。本研究中，115例患者監測了血清電解質水平，用藥前后血清鉀變化有統計學意義（t=3.421，P=0.001）。用藥前98例血清鉀正常的患者中，用藥后有33例（33.67%）出現低鉀血癥，提示臨床在應用中應密切監測血鉀水平，一旦出現此癥應立即停藥，可根據病情需要換用其他類型的保肝藥。因有文獻[25]報道若不停用甘草及其制劑，即使大量補鉀也不能提高患者血鉀濃度。上述115例患者用藥前后血清鈉變化無統計學意義。

綜上所述，通過本次調查發現我院異甘草酸鎂注射液的使用基本合理，雖然該藥物具有良好的安全性，未發現其對患者血壓、血鈉的影響，建議醫師在使用時仍應密切監測患者血清鉀水平。此外，異甘草酸鎂藥品說明書的適應證僅限于慢性病毒性肝炎、改善肝功能異常，其預防性用藥的適宜性尚待進一步評價。

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[作者簡介]周虹，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhhz0513@163.com

[基金項目]國家高技術研究發展計劃（863計劃）（SS2014AA020803）[通信作者] 劉麗宏，女，主任藥師，主要從事臨床藥學、藥事管理、藥物基因組學工作。E-mail：hongllh@126.com

[中圖分類號]R969.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0235 – 05