防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）把降膽固醇治療進行到底

李勇

●述 評

防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）把降膽固醇治療進行到底

李勇

1 動脈粥樣硬化的膽固醇學說

1.1 高膽固醇血癥與冠心病的流行病學證據 目前血脂異常，尤其是高膽固醇血癥，已被公認為冠心病致病性危險因素。迄今為止，所有流行病學研究和臨床隨機對照研究證據均支持動脈粥樣硬化發生、發展的膽固醇理論。

弗雷明漢（Framingham）研究表明，血膽固醇水平越高，發生心腦血管事件的風險越高（血膽固醇升高1%，冠心病風險增加2%）。血總膽固醇（TC）水平＞8.0mmol/L的人群比＜4.9mmol/L者冠心病風險增加7倍。對來自美國、荷蘭等7國16個隊列共計12 763例40～59歲男性隨訪10年的數據表明，心血管死亡率隨著TC水平的升高而上升。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）占人體血漿TC的65%～70%。一般情況下，LDL-C與TC平行，LDL-C增高是動脈粥樣硬化發生、發展的主要脂質危險因素。臨床上已經采用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他動脈粥樣硬化的風險評估指標。

1.2 他汀為ASCVD及其他心血管疾病高危人群首選 1994年發表的4S研究及隨后發表的LIPID、CARE研究均證實長期他汀治療可顯著改善冠心病患者預后，此后他汀類藥物便成為冠心病的治療藥物。

2004年發表的PROVE-IT研究及隨后發表的HPS、TNT和IDEAL研究均表明，應用他汀強化降脂治療更嚴格地控制血漿LDL-C水平，能更好地改善患者預后。以糖尿病和高血壓患者為對象的CARDS和ASCOT-LLA兩項研究也顯示出他汀治療在膽固醇水平不高的高危人群具有一級預防價值。2008年發表的JUPITER研究證實，在基線LDL-C為2.7mmol/L合并C反應蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中應用瑞舒伐他汀治療可將血清LDL-C降低至1.4mmol/L，發生ASCVD事件風險降低44%。

我國《中國成人血脂異常診治指南》（2007年發布）及《2014年中國膽固醇教育計劃（CCEP）血脂異常防治專家建議》和歐洲[歐洲心臟病學會（ESC），2011年]、美國[ACC/美國心臟學會（AHA），2013年；國家脂質學會（NLA），2014年]、英國[英國國立健康與臨床優化研究所（NICE），2014年]指南以及國際動脈粥樣硬化學會（IAS）2013年發布的指南均強調，對動脈粥樣硬化疾病[包括穩定性冠心病和急性冠脈綜合征（ACS）]患者及非ASCVD的心血管高危人群（糖尿病、高血壓、慢性腎臟病及嚴重高膽固醇血癥），應在治療性生活方式改變的基礎上首選他汀類藥物治療。

2 他汀＋依折麥布：聯合降脂時代的開啟

2.1 他汀聯合腸道膽固醇吸收抑制劑有望實現協同降脂，降低心血管疾病風險 盡管已經采取高強度他汀治療，冠心病患者仍然存在相當高的剩留風險。在臨床上，即使他汀劑量翻倍增加，其進一步降低LDL-C的作用也非常有限（僅6%），與此同時其產生副作用和不良反應的風險卻可能大幅度增加。

較小劑量他汀與其他降脂藥物的聯合治療策略，從理論上有可能實現協同降脂療效，可獲得超越于他汀劑量翻倍的較大降脂幅度。

人體膽固醇水平取決于其在肝臟的合成、清除以及在腸道的吸收情況。血漿膽固醇水平的30%～40%來自于腸道膽固醇（包括飲食來源及膽汁中膽固醇成分的腸肝循環）吸收。腸道上皮細胞刷狀緣的NPC1L1蛋白具有特異性轉運腸道內來自飲食及膽汁中腸肝循環的膽固醇成分，是膽固醇吸收入血的關鍵活性蛋白。有研究表明，與普通人群相比，NPC1L1蛋白基因多態性導致LDL-C水平降低的人群心血管疾病風險降低50%。

依折麥布是特異性腸道膽固醇吸收抑制劑，可選擇性與NPC1L1蛋白結合，使后者失去轉運膽固醇的能力，因而具有特異性抑制腸道膽固醇吸收的作用。大量臨床試驗均證實，與安慰劑相比，單用依折麥布可將血漿LDL-C水平降低17%～20%。進一步研究顯示，應用他汀藥物治療后可引起反饋性腸道膽固醇吸收能力增強，單用依折麥布治療也會導致肝臟合成膽固醇增多；而在他汀藥物治療的基礎上使用依折麥布能進一步降低LDL-C水平達20%～25%。

2.2 他汀+依折麥布可顯著降ASCVD風險，實現對LDL-C的嚴格管理 IMPROVE-IT為一項隨機雙盲、陽性藥物對照、國際多中心臨床研究，該研究在39個國家1 158個研究中心開展，共計納入18 144例起病10天內（平均5天）已經接受標準規范診斷的ACS患者。結果為，依折麥布+他汀聯合治療比單用他汀進一步降低LDL-C幅度達23%。

隨訪6年結果顯示，單用辛伐他汀組和依折麥布+辛伐他汀組的首次心血管終點事件分別為2 742個（34.7%）和2 572個（32.7%），依折麥布+辛伐他汀組降低心血管事件風險較單用辛伐他汀組進一步降低6.4%（P=0.016），平均治療50個病例就能預防1次事件（NNT=50）。其中，心肌梗死、缺血性卒中及心血管死亡+心肌梗死+卒中聯合終點事件的相對風險分別降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）和10%（P=0.003）。安全性方面的研究結果顯示，在平均隨訪的6年間，兩組間肝臟和骨骼肌損傷及癌癥發病的風險均相同。該研究是臨床降脂治療降低ASCVD風險的又一個重要里程碑，標志著降膽固醇治療新時代的到來——聯合降脂藥物治療將逐漸成為主流。

值得考慮的是，前期IMPROVE-IT研究設計中僅統計隨機分組治療30天以后的首次心血管轉歸終點事件，可能低估依折麥布+辛伐他汀治療組的心血管獲益。如果統計所有首次及所有再次發生的終點事件，則可能獲得更大幅度的臨床獲益。

此外，筆者在此需要指出的是，在聯合降脂治療的時代里，他汀依然是治療心血管疾病的基石。對于基線LDL-C水平在70mg/dl的冠心病患者，常規劑量他汀即能將LDL-C水平降至50mg/dl（約降30%）。因此，并非每例冠心病患者都需要依折麥布+他汀聯合治療。

而在ACC 2015上公布的IMPROVE-IT研究所有累積心腦血管終點事件的事后分析結果顯示，在隨訪期間所有事件總計9 545次，其中首次事件為5 314次，額外事件達4 231次。與單用他汀相比，他汀+依折麥布聯合治療可將所有心腦血管事件風險進一步降低9%（額外事件風險多降低12%）；所有冠心病事件風險多下降15%（額外冠心病事件多降低21%）；所有心血管硬終點事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中）進一步降低12%，所有非致死性心肌梗死進一步降低13%，所有非致死性卒中事件進一步降低23%。

IMPROVE-IT研究最新分析結果進一步證實，長期應用依折麥布+他汀聯合治療能穩定維持LDL-C水平較單用他汀進一步降低＞20%，顯著優于他汀劑量加倍的療效，并且安全性良好。在他汀治療將LDL-C降至極低水平時，加用依折麥布治療仍對ACS患者具有保護作用，能顯著延緩和減少心血管事件發生，獲得顯著臨床獲益。依折麥布聯合常規劑量他汀治療能夠滿足大多數臨床冠心病患者的更加嚴格的LDL-C管理的要求。

3 PCSK9抑制劑：未來ASCVD防治希望之星

3.1 發現PCSK9將對心血管疾病防治產生重大影響 毋庸置疑的是，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是最近10年來心血管疾病研究領域最受關注和進展最快的熱點之一。隨著一系列Ⅱ期臨床試驗結果的發表，越來越多的臨床醫生對PCSK9產生極大的興趣和熱情。在ACC 2015的開幕致辭中，ACC現任主席奧加拉（O′Gara）教授更是將PCSK9列為“將對今后臨床心血管疾病防治產生重大影響的發現之一”。

PCSK9是一種甾醇調控結合蛋白（SREBP）轉錄控制的分泌型絲氨酸蛋白酶，與肝細胞上低密度脂蛋白（LDL）受體（LDL-R）結合形成復合體后通過胞飲作用進入細胞內，然后由溶酶體將LDL-R-PCSK9復合體全部降解，導致肝細胞表面LDL-R減少，肝細胞對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顆粒清除能力下降，因此PCSK9能夠強力調控血漿LDL-C水平。

目前認為他汀類藥物降低LDL-C水平的作用與肝細胞LDL受體反饋性上調顯著相關，而PCSK9抑制劑可直接提高肝細胞膜上的LDL受體數目，因此理論上PCSK9抑制劑能夠獲得至少與他汀藥物相似的抗動脈粥樣硬化療效，有望為家族性高膽固醇血癥、他汀治療未達標及他汀治療不耐受的心血管及高膽固醇血癥患者提供新的治療手段。

一系列Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究顯示，PCSK9抑制劑（PCSK9單克隆抗體）的降脂療效非常顯著，對他汀治療未達標或他汀不耐受的高膽固醇血癥患者以及家族性高膽固醇血癥患者，單獨應用或在他汀藥物基礎上聯合使用PCSK9抑制劑可使患者血漿LDL-C水平降低40%～70%，并且有50%～90%的患者治療后LDL-C水平降低至＜70mg/dl。

此外家系研究表明，PCSK9基因增益突變可導致人體內LDL-C水平大幅度地升高和冠心病死亡，而PCSK9基因無效突變則導致LDL-C水平降低28%，15年內心血管死亡和心肌梗死的危險降低88%。

盡管Ⅱ期臨床試驗表明短期接受PCSK9抑制劑治療安全性良好。然而臨床醫生更加關注的是，這種現今為止最強力的降膽固醇治療藥物（LDL-C水平降低至＜40mg/dl），是否具有長期治療的安全性保證以及在心血管臨床的獲益究竟如何？

3.2 ACC 2015，PCSK9的療效被OSLER1和OSLER2兩項研究證實 在ACC 2015主會場舉行的最新揭曉臨床研究（LBCT）專場，來自美國哈佛大學的薩巴替尼（Sabatine）教授公布了PCSK9抑制劑evolocumab對長期心血管轉歸影響的OSLER1和OSLER2兩項研究的研究結果。

OSLER1和 OSLER2這兩項研究分別是在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗完成后進行的開放標簽、延長治療研究，但是與上述研究不同的是，這兩項研究中的心血管轉歸終點事件采取盲法評定。共納入4 465例患者，按2∶1比例隨機分入evolocumab治療組（皮下注射，140mg/2周或420mg/4周）和標準治療組，基線時70.1%患者接受著他汀治療（27%為高強度，35%為中等強度），中位隨訪時間為11.1個月。

在隨訪12周時，evolocumab組患者中位LDL-C水平已經從基線的120mg/dl降至48mg/dl，較標準治療組LDL-C水平平均低73 mg/dl。隨訪期間evolocumab治療組心血管轉歸聯合終點（死亡、心肌梗死、不穩定型心絞痛住院、血運重建手術、卒中、一過性腦缺血、心衰住院）較標準治療組減少53%（P=0.003）。亞組分析顯示，年齡、性別、LDL-C水平、是否他汀治療、心血管危險程度及是否已經存在心血管疾病均不影響evolocumab治療對心血管轉歸終點的降低。

在安全性方面，與標準治療組相比，evolocumab治療組總體不良事件率未見顯著增加（64.8%對69.2%），其中嚴重不良事件發生率、骨骼肌相關不良事件發生率、實驗室檢查異常發生率相似。而研究者報告的認知功能變化在evolocumab治療組較標準治療組略多（0.3%對0.9%），但認知功能變化的發生率較低（＜1%），且分析表明，上述變化與LDL-C水平無關。進一步分析顯示，evolocumab治療后不同LDL-C水平患者中的不良事件發生率相似，即使在LDL-C降低至＜25mg/dl組中，各種不良事件發生率與總體無顯著差異。

OSLER1和OSLER2研究結果提示，PCSK9抑制劑能夠安全并強力降低LDL-C水平，并可能在治療1年就得到顯著改善心血管預后的臨床獲益。

3.3 ODYSSEY LONG TERM研究為安全有效性添力證 OSLER1和OSLER2研究結果在ACC 2015公布的同一天，《新英格蘭醫學雜志》（N Engl JMed）在線發表了PCSK9抑制劑alirocumab治療心血管疾病高危患者有效性、安全性及心血管轉歸影響的臨床試驗ODYSSEY LONG TERM的研究結果。

該研究納入人群為雜合子家族性高膽固醇血癥患者，入選者已經明確有心血管疾病或冠心病等危癥，且接受最大耐受劑量他汀或與其他降脂藥物聯合治療也未能達標（LDL-C＜70mg/dl），按2∶1比例隨機分入alirocumab組（皮下注射alirocumab 150mg/2周）和安慰劑組。治療隨訪至第24周時，與安慰劑組相比，alirocumab組LDL-C水平下降了74mg/dl（降幅為61.9%），LDL-C水平＜70mg/dl的達標率顯著提高（8%對79.3%）。

在安全性方面，與安慰劑組相比，alirocumab治療組總體不良事件發生率、嚴重不良事件發生率相似，分別為（82.5%對81.0%，19.5%對18.7%），其中，除肌無力（2.9%對5.4%，P=0.006）顯著增加外，其他如過敏反應、注射局部反應、認知功能變化、眼部癥狀、新發糖尿病及原有糖尿病加重等發生率均無顯著差異。值得注意的是，alirocumab治療后37.1%患者LDL-C降低至＜25mg/dl，而該組極低LDL-C水平患者的不良事件發生率與alirocumab治療組總體發生率相似。

事后分析表明，整個治療隨訪期間，alirocumab治療組主要心血管不良事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中及不穩定型心絞痛住院）發生率較安慰劑組有明顯降低（1.7%對3.3%，P=0.02），其中非致死性心肌梗死顯著降低（0.9%對2.3%，P=0.01）。

與OSLER1和OSLER2兩項研究不同，該研究采用隨機雙盲安慰劑對照設計，為PCSK9抑制劑的安全性和降脂療效提供了更加確鑿的科學數據，初步證實PCSK9抑制劑alirocumab（皮下注射150mg/2周），能夠將已接受最大耐受劑量他汀藥物（部分同時聯合其他降脂藥物）治療的心血管疾病高危患者LDL-C水平進一步降低。而整個治療過程中alirocumab的安全性良好，心血管不良事件發生率顯著降低48%（非致死性心肌梗死發生率降低61%）。

3.4 長期療效尚待進一步證實 雖然前述3項研究令人鼓舞，但由于這些研究本身的研究設計、納入人群或治療時間等原因，目前仍不能確定PCSK9抑制劑在臨床心血管疾病防治中的長期安全有效性。

OSLER1和OSLER2研究存在明顯的局限性。首先，開放標簽的研究設計可能會對報告不良事件和癥狀驅動的臨床處理產生偏倚；其次，由于只有在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中未發生嚴重不良反應的患者才能進入OSLER1和OSLER2研究，因此，有可能會高估evolocumab的安全性；第三，進入OSLER1和OSLER2研究的受試者包括了雜合子家族性高膽固醇血癥、他汀藥物不能耐受或不能獲得滿意降脂療效及已確診為ASCVD等患者。如此復雜的疾病背景可能對evolocumab的降脂療效、安全性和心血管獲益的準確評價產生影響。

對于防治ASCVD而言，ODYSSEY LONG TERM研究中78周的降脂治療時間并不夠充分；盡管隨機雙盲安慰劑對照的研究設計大大提高了alirocumab治療安全性的可信度，但對認知功能評估方面，該研究在設計上存在欠缺，因此對alirocumab組認知功能障礙增加趨勢的原因，究竟是由于樣本抽樣誤差所致的巧合，或者是與治療后膽固醇水平過低相關，還是直接由于alirocumab的作用所致，目前尚無法確定。

因此，對于PCSK9抑制劑，亟需開展設計嚴謹、實施周密、治療隨訪時間足夠長的大樣本隨機對照臨床研究加以驗證其長期治療的安全性和心血管臨床獲益。

目前，兩項獨立的大規模隨機對照研究ODYSSEY和FOURNIER已經啟動，這兩項研究將分別考察在他汀治療的基礎上，PCSK9抑制劑長期治療對ACS患者和穩定性冠心病患者的心血管臨床轉歸終點及安全性的影響。預期ODYSSEY和FOURNIER這兩項研究不僅能夠回答PCSK9抑制劑的心血管獲益，還有可能明確降膽固醇治療中LDL-C水平的最佳范圍。

4 結語

降低血漿LDL-C水平的治療已經成為當前心血管疾病一級預防和二級預防最重要的臨床策略，降脂治療使LDL-C水平低一些好一些。臨床上，他汀類藥物仍然是最重要的降膽固醇藥物，防治ASCVD須以他汀類藥物為基石。隨著依折麥布廣泛應用，安全同時強效降低LDL-C水平的聯合降脂治療將成為心血管疾病高危患者的臨床常規選擇。根據最新研究資料推測，PCSK9抑制劑也將在聯合降脂治療中扮演重要角色。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2015年4月23日第41卷15期總第1448期）

200040 復旦大學附屬華山醫院心內科