早泄基因多態性研究進展

王俊龍 綜述 李 錚 審校上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿外科 （上海 200127）

早泄基因多態性研究進展

王俊龍 綜述 李 錚 審校
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿外科 （上海 200127）

早泄（Premature ejaculation , PE）是最常見的男性性功能障礙疾病，對患者及其伴侶的生活質量有著嚴重影響。近年流行病學研究顯示，PE的患病率約為20%～30%[1]。Revicki等[2]就PE對患者及其伴侶的生活影響進行了一項多國參與的、大樣本定量分析研究，顯示PE對各國患者及其伴侶的心理、性滿意度及其他多方面的生活都有著嚴重的負面影響。目前研究認為早泄的發生發展與患者的心理性、行為性和生物性等多方面因素有關，并提出了PE的心理學、神經內分泌學和神經生物學發病機制，但這些機制并不能揭示所有PE患者的病因，因此進一步闡明PE病因進而為更好治療PE提供思路具有重要意義。鑒于部分研究發現PE還受到遺傳因素的影響，最近一些研究開始關注PE發病與基因多態性之間的相關性。本文旨在綜述PE基因多態性方面的發病機制的研究進展。

1943年Schapiro首次提出PE發病具有一定的遺傳性，他發現PE患者家庭的其他男性成員更易出現PE。Waldinger等[3]研究支持了上述觀點，他發現PE患者的一級男性親屬中PE發病率可高達91%。最近研究表明在早泄發病的多種因素中，遺傳因素占其中30%左右[4]。在PE的最新分類中，PE被分為4大類：原發性PE、繼發性PE、自然變異性PE和早泄樣射精功能障礙。4種類型PE的病因不盡相同，其中與遺傳學關聯最大的是原發性PE。當前，對PE發病的基因多態性研究主要集中在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）相關基因和多巴胺相關基因上，在其他基因如催產素和后葉加壓素相關基因方面也有一定報道。

一、PEPE與5-HT5-HT相關基因多態性

大量動物研究和人類研究表明5-HT是射精活動中重要的神經遞質，在射精過程中發揮著重要作用，其調控異常會導致射精加快或延遲。5-HT相關基因也是PE基因學發病機制研究中被研究得最多的基因。迄今發現至少有3個亞型的5-HT受體即5-HT1A受體、5-HT1B受體和5-HT2C受體參與射精活動的調控。5-HT1A受體的激活可以加速射精，而5-HT2C受體的激活則會延遲射精[3]。研究表明PE與5 -HT神經傳遞降低有關，即5-HT1A受體功能亢進和（或）5-HT2C受體功能低下可導致PE的發生[5]。

5-HTT（5-HT transporter）是位于突觸間隙的跨膜轉運蛋白，為了防止突觸后膜5-HT受體的過度刺激，其能迅速地將5-HT從突觸間隙再攝取到突觸前神經元，5-HT在此進行代謝、失活，從而調控5-HT作用的時間與強度。人類5-HTT基因是由位于染色體17q12上的單基因SLC6A4所編碼，其轉錄區域的多態性是由一44bp長度的插入（‘ long allele ’ [L]）和缺失（‘ short allele ’ [S]）所致，表現出基因型為S/S、L/S、L/L的多態性。5-HTT不同的基因型轉錄活性亦不同，L等位基因的轉錄活性明顯高于S等位基因，兩者通過影響5-HTT蛋白的合成與作用進一步調控5-HT作用的時間及強度，相對于S等位基因，L等位基因可增加5-HTT的表達和5-HT的再攝取。

羅順文等[6]對119例原發性PE、60例繼發性PE和90例健康成年男性的5-羥色胺轉運體基因連鎖多態性區域（5-HT transporter gene-linked polymorphism, 5-HTTLPR）基因進行分析、比較發現，原發性PE組中S/S基因型的頻率明顯高于健康對照組，L/S基因型的頻率明顯低于健康對照組，S等位基因出現的頻率比健康對照組顯著提高。進一步研究將PE組按陰道內射精潛伏期（intravaginal ejaculation latency times，IELT）長短分成3組，發現各組間基因型和等位基因頻率的差異并無統計學意義，提示5-HTTLPR基因多態性可能并不影響PE的嚴重程度。Ozbek 等[7]對70例PE患者和70例正常成年男性的5-HTTLPR基因型進行分析，得出了同樣的結論。5-HTT基因的L、S等位基因可以改變5-HTT蛋白的表達從而導致其功能上的差異，L等位基因的表達水平比S等位基因高3倍，即5-HTT基因啟動子區的多態性可以影響5-HTT的表達。由于S純合子與S雜合子在功能上表現出的差異并不明顯，從而推測出S等位基因可能在轉錄中占主導作用[8]。Janssen等[9]研究了89例原發性PE患者和92例正常男性的5-HTTLPR基因型，結果發現兩組的L、S等位基因和基因型均無統計學差異，但在PE患者組中L/L基因型者的IELT明顯短于S/S、L/S基因型者，因此認為5-HTTLPR多態性與原發性PE患者的ELT相關。

由于L等位基因存在單核苷酸多態性（single ucleotide polymorphism , SNP），L等位基因可以進一步分為LA（常見類型）和LG兩種變體，前者表達產生的5-HTT蛋白多，而后者的作用基本等同于S等位基因，其表達產生的5-HTT蛋白少[10]。由于LG和S等位基因的基因表達水平幾乎相同（兩者的表達水平均低于LA等位基因），因此表現出功能性的三等位基因變異，先前相關研究中基因型為L/L或L/S的樣本就可能包含有LG等位基因的表達，從而掩蓋了5-HTTLPR的真實作用。鑒于此，Safarinejad[11]將PE患者和正常成年男性的5-HTTLPR基因的基因型更細化地分為/S、S/ LA、S/LG、LA/LG、LA/LA、LG/LG6類，并對它們進行分析和比較，發現5-HTTLPR基因型為S/S、G/LG或S/LG者PE的患病風險增加，而包含有LA等位基因者的患病風險并未增加。Safarinejad 等[12]進一步研究發現，5-HTT基因型不同的患者對選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin -reuptake inhibitors，SRIs）治療的反應性也不同，LA/LA基因型者對其反應性要明顯優于S等位基因攜帶者的反應性，這提示E患者的基因型或許可為未來臨床選擇用藥起到一定的指導作用。

然而，也有一些研究結果認為5-HTTLPR的多態性與PE發病并不存在明顯相關性。Zuccarello等[13]對21例PE患者和100例健康成年男性的SLC6A4基因型進行分析，發現兩組5-HTTLPR、rs25531和STin2基因型頻率并無統計學差異。Jern 等[14]研究了1673例孿生兄弟及其非孿生兄弟的5-HTTLPR的多態性與PE之間的關系，發現5-HTTLPR多態性與男性的IELT及PE其他癥狀之間并無明顯相關性。鑒于5-HTTLPR多態性對PE影響的研究結論不盡相同，Zhu等[15]對部分相關研究作了薈萃分析，認為5-HTTLPR多態性與PE之間具有一定的相關性，并且L等位基因可以降低PE的患病風險。研究所涉及的樣本量相對較小、統計學分析各異以及PE診斷標準不甚統一等或許是導致部分研究結論相悖的原因。

5-HT1A受體功能亢進可加速射精，其基因存在多種多態性，其中研究最多的是5-HT1A受體基因的C （1019）G多態性，即1019位置上的胞嘧啶（C）被鳥嘌呤（G）所替換，G等位基因與5-HT1A受體高表達及5-HT 釋放減少相關[16-18]。Janssen等[19]對54例原發性PE患者的IELT與5-HT1A受體基因的C（1019）

多態性之間的關系進行了研究，結果發現PE患者-HT1A受體基因基因型為GG和CG者的IELT分別為基因型為CC者IELT的2.5倍和1.9倍，表明5-HT1A受體基因多態性與原發性PE患者的IELT相關，CC基因型可以明顯縮短其IELT。

鑒于對動物和人類的研究均已表明5-HT2C受體的激活可以升高射精閾值和抑制射精，Luo等[20]通過對PE患者和正常男性的5-HT2C受體基因進行分析，推測5-HT2C受體基因兩種不同的多態性C-759T、G-697C與原發性PE之間的關系，發現病例組-759T/-697C基因型頻率高于對照組，而-759C/-697G頻率則低于對照組，攜帶有-759T和（或）-697C等位基因的男性PE的患病風險增大，表明-759T和-697C突變可能使5-HT2C受體基因啟動子的活性降低，進而使5-HT2C受體升高射精閾值的能力降低，導致攜帶者的PE患病風險增加。

二、PEPE與DATDAT基因多態性

5-HT系統對射精活動呈抑制作用，而多巴胺系統對其則呈興奮作用，并可對抗5-HT系統的作用[21]。多巴胺受體（dopamine transporter , DAT）通過快速地將DA重攝取到突觸前神經末梢來清除已釋放到突觸間隙的DA，從而及時終止DA對射精活動的興奮作用。多巴胺受體興奮劑可以促發射精，而其拮抗劑則會延遲射精。DAT基因（DAT1）編碼多巴胺受體蛋白，其位于染色體5p15.3，在其3’非翻譯區有一個長度為40bp并表現有多態性的數目可變串聯重復序列（variable number of tandem repeats , VNTR），其重復數目在3～12之間變化不等。DAT1最常見的兩個等位基因是9個重復（9-repeat, 9R）和10個重復（10-repeat , 10R），前者與DAT的低表達相關[22]，而后者則與DAT的高表達相關[23, 24]，這表明SLC6A3基因變化可以改變DAT的表達水平。

Santtila 等[25]對867例孿生兄弟及其非孿生兄弟（423例）的射精情況與DAT1多態性之間的相關性進行了研究，發現基因型為10R/10R的男性比基因型為9R/10R 和9R/9R的男性更易罹患早泄。Safarinejad 等[26]對PE患者和正常男性的DAT1-VNTR的多態性進行了基因分析，結果發現9R等位基因和9R/10R基因型都會增加男性PE的患病風險，而7R等位基因則會降低其患PE的風險。能導致高濃度DA的DAT1-VNTR多態性增加了男性PE的易感性，9R等位基因的存在導致DAT低表達，其對 DA的再攝取減少，使得突觸間隙內DA的濃度增加，從而加快射精活動。

三、PEPE與OXTOXT、AVPAVP受體基因多態性

對動物和人類的研究發現，催產素（oxytocin，OXT）和精氨酸后葉加壓素（arginine vasopressin，AVP）也參與射精活動的調控。在射精過程中，血漿OXT水平升高，OXT可以增加附睪、輸精管等參與射精活動的組織器官的收縮性，AVP在這一過程中的作用和OXT類似[27, 28]。AVP 受體基因共有6個AVP 1A 受體（AVPR1A）基因SNPs和1個AVP 1B受體（AVPR1B）基因SNPs，OXT受體基因共有12個SNPs。

Jern等[29]對1 517例孿生兄弟及其非孿生兄弟的射精功能、OXT和AVP受體基因的SNPs等進行分析研究，以了解OXT受體基因和AVP受體基因的多態性與射精活動之間的關系，發現OXT受體基因rs75775的SNP與PE相關，G/T基因型者相對于G/G基因型者或T/T基因型者的PE患病風險明顯增加，即這一SNP的雜合個體比其兩個純合個體有明顯增大的PE患病風險，而并未發現AVP受體基因的SNPs與PE之間有明顯的相關性。表明當射精反射開始后OXT和AVP的作用才開始顯得突出，而它們對觸發啟動射精這一生理過程的作用也許是比較有限的。

四、結語

PE作為最常見的男性性功能障礙疾病，近年出現的研究不斷揭示著其基因學，特別是基因多態性方面的發病機制。目前研究認為PE發病與5-HTTLPR、DAT基因和5-HT1A受體、5-HT2C受體、OXT受體、AVP受體基因的多態性均有關。其中部分研究還發現基因型不同的PE患者對PE藥物的反應性亦有差異，這初步顯示了PE基因多態性研究可為未來臨床選擇用藥起到一定的指導作用。

由于參與射精過程的神經遞質（如5-HT）的表達通常是由多個基因共同調控的，單一基因及其多態性或許并不能直接決定其表達[30]。這在一定程度上也印證了Janssen等[9]的假說，即多個基因的多態性和（或）多個能加快射精活動的遺傳因素的綜合作用導致了PE患者持續性的IELT過短，單一基因的多態性或許并不能揭示PE所有的潛在發病機制。同時由于射精活動是一個十分復雜的過程，其中涉及多方面因素的共同作用，包括基因-環境和基因-基因間的相互作用等，而基因多態性或許只能揭示PE發病機制的部分內容。因此，進一步研究PE的基因學發病機制及其與環境因素之間的相互作用，對闡明PE病因并指導其治療具有重要意義。

致謝：本課題由上海市科委重大科研基金（09DJ1400400）項目資助

關鍵詞早泄; 基因多態性

參 考 文 獻

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（2014-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.01.019

中圖分類號R 698.1