培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制1例

趙海清 ，吳志勇 ，鄧 杰 ，伍建宇

（1.中國人民解放軍總醫院，北京 100853； 2.山西省神池縣人民醫院，山西 忻州 036100；3.云南省腫瘤醫院，云南 昆明 650118）

患者，男，64歲，因診斷“右肺下葉腺癌，右側胸膜轉移10天”于2014年3月12日入院。既往無基礎疾病，無食物藥物過敏史。治療前血常規、血生化指標均在正常范圍。3月16日在中國人民解放軍總醫院腫瘤內二科行第1周期化學治療（簡稱化療），方案為注射用培美曲塞二鈉（禮來制藥有限公司，規格為每支 500 mg，批號為 J160925)800 mg+注射用順鉑（凍干型，齊魯制藥有限公司，規格為每支10 mg，批號為4120411DB)110 mg，化療前3 d開始給予補充葉酸400 μg／d口服，維生素B12注射液肌肉注射1 mg預防培美曲塞的血液學毒性。化療第4天出現腹瀉，水樣便，最多每日12次，化驗大便常規未見白細胞，立即給予止瀉對癥治療，急查血常規結果無異常。第5天出現高熱，體溫最高39℃，再次復查血常規示白細胞計數 1.08×109／L，中性粒細胞75%，血小板下降為89×109／L，立即給予重組人粒細胞集落刺激因子和重組人促血小板生成素注射液升白細胞和升血小板治療，抽取血培養并化驗大便，并給予亞胺培南預防感染。化療第6天白細胞下降至 4度（白細胞計數0.44×109／L，中性粒細胞0）。化療第 7天血小板下降至 49×109／L，在原治療基礎輸注血小板。在止瀉、升白細胞、升血小板、預防感染等對癥治療下，白細胞及血小板無回升（白細胞下降至4度持續4 d），發熱、腹瀉無好轉。化療第10天在原治療基礎上加用亞葉酸鈣解救治療（首劑100 mg／m2，后 50 mg／m2每 6 h 1 次）。第 11 天發熱及腹瀉明顯好轉，化驗白細胞及血小板稍有上升。第12天無發熱、腹瀉，復查血常規白細胞上升至 5.18 ×109／L，血小板計數 75 ×109／L，停用亞葉酸鈣解毒治療，繼續給予升白細胞及升血小板治療。第13天化驗白細胞計數 12.49×109／L，中性粒細胞 75%，血小板計數103×109／L，停止升白細胞及升血小板治療。于3月31日順利出院，囑其院外監測血常規。

討論：培美曲塞是新型的人工合成多靶點抗葉酸制劑，對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，可從多個途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而起到抗腫瘤作用[1－2]。培美曲塞相對比其他治療非小細胞肺癌(NSCLC)的3類新藥毒性小、耐受性、安全性好，與鉑類藥物聯用治療晚期NSCLC目前受到推崇[3]。早期的臨床試驗中，培美曲塞所致的不良反應嚴重，主要表現為嚴重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關的死亡率高達4%[4]。補充葉酸和維生素B12可大大減輕其骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效。補充方法，在培美曲塞使用前7 d(至少4 d)開始口服葉酸350～1 000 μg，持續至治療結束后21 d停服;在培美曲塞首次給藥前1周內予維生素B12肌肉注射1 g，此后每3個周期注射1次。培美曲塞出現嚴重不良反應后應立即給予亞葉酸鈣治療，推薦首劑 100 mg／m2靜脈給藥 1次，后以 50 mg／m2每6 h給藥 1次，治療8 d。該患者在培美曲塞治療前僅用3 d葉酸，出現Ⅳ度骨髓抑制考慮可能與葉酸補充不足致培美曲塞毒性增加有關；出現骨髓抑制、腹瀉后給予升白細胞、升血小板、止瀉等對癥處理，一般狀況未明顯改善，但在應用亞葉酸鈣解救治療后血常規及腹瀉明顯好轉。此患者提醒臨床，使用培美曲塞時必須正確補充葉酸及維生素B12以預防其不良反應，不能心存僥幸，且在出現嚴重毒副反應時應及時予亞葉酸鈣解救治療。

[1]Hazarika M，White RM，Johnson JR，et al.FDA drug approval summaries:pemetrexed(Alimta)[J].Oncologist，2004，9(5):482 － 488.

[2]馬 飛，李樹婷，孫 燕.2006年培美曲塞研究新進展 [J].癌癥進展雜志，2006，4(6):523 －528.

[4]孫 燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].第5版.北京:人民衛生出版社，2007:840－846.