精神藥物致Brugada波及Brugada綜合征綜述

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005）

精神藥物致Brugada波及Brugada綜合征綜述

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005）

Brugada綜合征是一種與心臟性猝死密切相關的離子通道疾病。精神藥物在常規或過量使用時,可引起心電圖Brugada波及Brugada綜合征。為提高臨床醫生的認識，對Brugada波與Brugada綜合征的概念、精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征的診斷、鑒別診斷、病理生理機制及處理等作一綜述。

精神藥物；Brugada波；Brugada綜合征；藥品不良反應

Brugada綜合征是一種與心臟性猝死密切相關的離子通道疾病?；颊叩男呐K結構多正常，典型的心電圖表現為右胸導聯（V1～ V3）ST段呈下斜型或鞍型抬高，臨床常因心室顫動或多形性室性心動過速引起反復暈厥，甚至猝死[1]。文獻報道，精神藥物在常規或過量使用時，可引起心電圖Brugada波及 Brugada綜合征，但較為少見，為了提高臨床醫生的認識，本文對精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征作一綜述。

1 概念

Brugada綜合征于 1992年由西班牙 Brugada P和Brugada J兩兄弟[2]首先報道，患者臨床上有多形性室性心動過速或心室顫動發作，心電圖表現為正常Q T間期，右束支阻滯（RBBB）和右胸前導聯（V1～ V3）ST段持續性抬高，經心臟超聲，心室造影甚至右室心肌活檢，心臟無異常改變。分為3種心電圖類型[3]：1型特征為ST段起始部分顯著抬高：J點或ST段抬高（≥2 m m），形成穹隆型ST段，繼以倒置T波，無明顯的等電線。2型也是ST段起始部位顯著抬高，但在此型中，抬高的J點（≥2 m m）后為逐漸下降的、抬高的ST段 （比基線抬高≥1 m m），繼以正向或雙向的T波。這種ST-T改變被稱為馬鞍型。3型為穹隆或馬鞍型，ST段抬高＜ 1 m m。2001年H urst JW將Brugada描述的V1～ V3導聯特征性心電圖改變稱為Brugada波，其典型心電圖表現為：由抬高的ST段和RBBB共同組成，典型者常伴倒置的T波，三者稱為“右胸導聯三聯征”或“Brugada波三聯征”[4]。可見，Brugada波是診斷Brugada綜合征的必備條件，但不是充分條件。Brugada綜合征為Brugada波伴致命性室性心律失常的臨床表現[4]。

2 精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征

2.1 抗精神病藥物

2.1.1 吩噻嗪類抗精神病藥物文獻報道，吩噻嗪類抗精神病藥物奮乃靜、氰甲丙嗪、三氟拉嗪等可引起Brugada綜合征[5-6]。

2.1.2 氯氮平黃利芬[7]報道氯氮平致Brugada波6例，均為男性，年齡20～ 43歲。臨床診斷：精神分裂癥5例，躁狂癥1例。服藥前心電圖除1例左心室高電壓外，余5例均正常。單用氯氮平（250～400 m g/d）5例；氯氮平（450 m g/d）合用碳酸鋰（1.0 g/d）1例。治療后，心電圖出現了Brugada波，其中5例符合1型改變，1例符合3型改變。心電圖及24小時心電監護追蹤觀察，均未出現暈厥或室速、室顫等癥狀。實驗室等相關檢查也排除了心室病變、急性心肌炎、電解質失衡等所致的Brugada波，家族史也無類似病人。2例經停藥、對癥處理后，心電圖恢復正常；3例經減藥、對癥處理后心電圖恢復正常；1例門診患者經減藥、停藥后，Brugada波持續存在，無不適主訴，能堅持工作。

2.1.3 利培酮黃利芬[8]報道4例男性精神分裂癥患者，服藥前心電圖1例左心室高電壓、1例竇性心動過速，其余正常。單用利培酮（2～4 m g/d）3例，利培酮（3 m g/d）合并氯氮平（50 m g/d）1例，在用藥3～ 95天后心電圖出現了Brugada波，其中2例符合1型改變，1例符合2型改變，1例兼有1型和2型的特點。心電圖及24小時心電監護均未發現室速或室顫等，實驗室及X線胸片、心臟彩色多普勒超聲心動圖等檢查也排除了軀體疾病所致的Brugada波，家族史也無類似病人。

2.2 抗抑郁藥物

2.2.1 三環類抗抑郁藥（TCA）TCA的心血管不良反應早已引起臨床醫師的關注，其可通過減慢心室內心肌細胞間的傳導速率，延長復極時間，引起Q T間期延長、Q RS波增寬，并可導致尖端扭轉型室速，也可通過阻斷心肌細胞膜上的鈉通道引起Brugada波及Brugada綜合征[9]。已有多篇文獻報道TCA過量時發生Brugada綜合征。G ol dgran-Tol edano D等[10]對98例TCA過量的患者研究發現，15例心電圖顯示Brugada波，所有患者總死亡率為3%，而心電圖顯示Brugada波者死亡率為6.7%。Bebart a V S等[11]報道402例吞服TCA中毒患者中，9例（2.3%）出現Brugada波，而且發現出現Brugada波患者下列各項增多：癲癇發作[RR= 4，95%CI（1.5，10.8）]、Q RS波群增寬[RR=4.8，95%CI（1.8，12.9）]、低血壓[RR =3.8，95%CI（2.1，7.4）]。為了減少混合藥物中毒的影響，對所有單獨吞服TCA患者，與其中出現Brugada波患者的結局進行比較，同樣發現出現Brugada波患者下列各項仍增多：癲癇發作 [RR=3，95%CI（1.1，8.6）]、Q RS波群增寬 [RR=4.8，95%CI（1.5，15.1）]、低血壓[RR=3.4，95%CI（1.9，22.3）]。出現Brugada波患者無死亡或心臟節律障礙。提示吞服 TCA后出現 Brugada波可能與中毒并發癥增多有關。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]報道35例TCA中毒者，6例（17%）心電圖出現Brugada波。所涉及的藥物包括：阿米替林[5，13-14]、地昔帕明[15-17]、去甲替林[18-19]、氯丙咪嗪[9]等。

2.2.2 四環類抗抑郁藥Bol ognesi R等[6]報道馬普替林過量時發生Brugada綜合征1例。

2.2.3 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）已有氟西汀過量[5]、治療劑量帕羅西汀[20]、氟伏沙明[21]致心電圖Brugada波的報道。

2.3 心境穩定劑

2.3.1 鋰鹽已有多例鋰鹽導致 Brugada綜合征的報道。如D aw ood D等[22]報道2例，1例系26歲的男性雙相障礙患者，應用鋰鹽900 m g/d治療2個月后出現Brugada綜合征，后安裝埋藏式心臟復律除顫器（ICD），應用拉莫三嗪合并氯硝西泮治療。另1例為65歲男性雙相障礙患者應用鋰鹽（1 200 m g/d）20年后，出現與病態竇房結綜合征相關的陣發性房顫，且患者有反復發作的暈厥史，心電圖檢查示 1型 Brugada綜合征，鋰鹽減至400 m g/d后心電圖恢復正常。Chandra PA等[23]報道1例38歲的男性雙相障礙患者應用鋰鹽、拉莫三嗪及齊拉西酮后第2天，心電圖顯示Brugada波1型，其血電解質及血鋰濃度正常。Fragaki s N等[24]報道鋰鹽與普羅帕酮合用致預激綜合征患者心電圖出現Brugada波1型。

2.3.2 拉莫三嗪Rodri gues R等[25]報道1例52歲的女性抑郁綜合征患者，應用拉莫三嗪治療5個月后心電圖出現1型Brugada波，停藥后恢復。

3 病理生理機制

精神藥物引起Brugada波及Brugada綜合征的病理生理機制尚未完全闡明。Brugada波的出現與心肌鈉通道異常導致心臟復極障礙有關[9]。抗精神病藥物對心臟產生奎尼丁樣作用而引起心肌復極障礙，還通過抑制N a+-K+-A TP酶阻止鈉離子進入細胞，使細胞內鉀離子降低導致心律失常[26]。TCA如阿米替林可通過阻滯鈉通道，使犬浦肯野纖維動作電位0期的最大上升速度（V m ax）降低，具有與Ⅰ類抗心律失常藥物相似的作用。氟西汀等SSRIs具有與阿米替林相似的作用，該類藥物可抑制心肌細胞的鈉離子及鈣離子通道活性，并被證實可以明顯縮短心室肌細胞的動作電位時程。吩噻嗪類抗精神病藥物亦可以使V m ax降低，并縮短動作電位2相復極時程[9]。鋰鹽對鈉通道有阻滯作用[27]，將SCN 5A基因轉染至中國蒼鼠卵巢細胞并使之表達，在給予低于治療劑量的鋰劑后即對鈉通道產生阻滯作用[22]。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷

在應用精神藥物前基礎心電圖正常，而在應用精神藥物后出現Brugada波及Brugada綜合征，且能夠排除某些軀體疾病、早期復極綜合征、致心律失常性右心室心肌病或其他藥物等其他原因，通過減量或停藥及對癥處理后多可恢復，重新用藥后再現，可以診斷為精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 某些軀體疾病某些軀體疾病，如急性心包炎、主動脈夾層動脈瘤、急性前間壁心肌梗死、左心室壁瘤、左心室肥厚、右心室梗死、D uchenne肌營養不良、遺傳性運動失調、縱膈轉移瘤壓迫右心室流出道、高鈣血癥、高鉀血癥、維生素B1缺乏等均可引起ST段抬高。局部或全身感染、發熱、低體溫、高血胰島素水平，甚至體外電復律后都可出現類似Brugada綜合征樣ST段抬高的心電圖表現，在考慮Brugada綜合征的臨床診斷時必須排除以上情況[28-29]。

4.2.2 早期復極綜合征過去認為早期復極是一種正常的心電圖變異，近年來研究發現早期復極可能與猝死、惡性心律失常的發生有一定關系，ST段在V2～V6抬高，T波多呈正向高聳，R波降支有切跡，即有明顯的 J波，J波與ST段分界明顯，發作性暈厥罕見[29]。

4.2.3 致心律失常性右心室心肌病致心律失常性右心室心肌病表現右束支傳導阻滯波形，Q RS波終末部分可見一直立的E波（epsi l on波），室性心動過速發作時，常呈左束支阻滯圖形，單型性，T波在多個胸導聯常呈負向，超聲心動圖可見右心室擴張或室壁瘤[29]。

4.2.4 其他藥物誘發許多藥物可引起 Brugada波樣心電圖改變：①抗心律失常藥：鈉離子通道阻滯劑：IC類（氟卡尼、吡西卡尼、普羅帕酮）；IA類（阿義馬林、普魯卡因胺、雙異丙吡胺、西苯唑林）；鈣離子通道阻滯劑：維拉帕米；β受體阻滯劑：普萘洛爾等。②抗心絞痛藥：鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平、硫氮酮；硝酸鹽：硝酸異山梨酯、硝酸甘油；鉀離子通道開放劑：尼可地爾。③其他藥物：乘暈寧、可卡因中毒、乙醇中毒[28]。

5 處理

一旦懷疑精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征，應立即將致病藥物減量或停用，并嚴密監測心電圖。某些患者停用精神藥物后心電圖可恢復至用藥前水平，有助于避免室性心律失常及心臟性猝死的發生[30]。

動物實驗表明，碳酸氫鈉可提高TCA與血漿蛋白的結合率，對抗藥物對鈉通道的阻斷作用，改善心室內傳導功能，并降低細胞外鉀離子濃度。因此，碳酸氫鈉可使部分藥物性 Brugada綜合征患者心電圖恢復至基線水平。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]報道6例TCA中毒出現Brugada波患者，在應用碳酸氫鈉治療后迅速緩解。Bebart a V S等[31]報道1例阿米替林中毒所致心電圖Brugada波應用碳酸氫鈉治療無效。對此，尚需進一步研究。

異丙腎上腺素可有效預防和減少心電圖Brugada波患者室性心動過速、心室顫動的發作，在精神藥物所致Brugada波恢復正常前可臨時應用[32]。

盡管精神藥物所致Brugada波患者的預后較好，但如果患者既往曾出現Brugada波相關的癥狀（如暈厥、心跳驟停）或家族中有類似病例，則發生惡性心臟事件的可能性較高。對于此類患者，無論其基礎心電圖是否正常以及是否攜帶 SCN 5A突變基因，一旦在使用精神藥物過程中心電圖出現 Brugada波均應作為高危病例，必要時植入ICD以防猝死的發生[33]。

[1] 王福軍，石翔，周曉英.必須嚴格 Brugada綜合征的診斷標準[J].實用心電學雜志，2009，18（2）：87-88.

[2] Brugada P，Brugada J.Ri ght bundl e branch bl ock，persi st ent STsegm ent el evat i on and sudden cardi ac deat h：a di st i nct cl i nicaland el ect roca rdi ographi c syndrom e.A m ul t i cent er report[J]. J A m Col lCardi ol，1992，20（6）：1391-1396.

[3] W i l de A A，A nt zel evi t ch C，Borggrefe M，et al.Proposed di agnost i c cri t eri a for t he Brugada syndrom e[J].Eur H eartJ，2002，23（21）：1648-1654.

[4] 劉仁光.Brugada波與Brugada綜合征[J].臨床心電學雜志，2003，12（3）：131-132.

[5] Roul eau F，A sfar P，Boul etS，etal.Transi entST segm entel evat i on i n ri ght precordi al l eads i nduced by psychot ropi c drugs：rel at i onshi p t o t he Brugada syndrom e[J].J Cardi ovasc El ect rophysi ol，2001，12（1）：61-65.

[6] Bol ognesi R，Tsi al t as D，V asi ni P，et al.A bnorm al vent ri cul ar repol ari zat i on m i m i cki ng m yocardi al i nfarct i on aft er het erocycl i c ant i depressant overdose[J].A m J Cardi o，1997，79（2）：242-245.

[7] 黃利芬.藥物氯氮平所致的Brugada波6例臨床分析[J].當代醫學，2010，16（15）：140-141.

[8] 黃利芬.藥物維思通致Brugada波樣心電圖改變4例分析[J].醫學理論與實踐，2010，23（4）：406-407.

[9] Y ap Y G，Behr ER，Cam m A J.D rug-i nduced Brugada syndrom e [J].Europace，2009，11（8）：989-994.

[10] G ol dgran-Tol edano D，Si deri s G，K evorki an JP.O verdose of cycl i c ant i depressant s and t he Brugada syndrom e[J].N EnglJ M ed，2002，346（20）：1591-1592.

[11] Bebart a V S，Phi l l i ps S，Eberhardt A，et al.Inci dence of Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern and out com es of t hese pat i ent s aft er i nt ent i onalt ri cycl i c ant i depressanti ngest i on[J].A m J Cardi ol，2007，100（4）：656-660.

[12] M ont eban-K ooi st ra W E，van den Berg M P，Tul l eken JE，et al. Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern el i ci t ed by cycl i c ant i depressant soverdose[J].Int ensi veCareM ed，2006，32（2）：281-285.

[13] Pal ani sw am y C，Sel varaj D R，Chugh T，et al.Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern i nduced by am i t ri pt yl i ne overdose[J].A m J Ther，2010，17（5）：529-532.

[14] Chan H Y，Chan Y C，Lau FL.Reversal of Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern w i t h sodi um bi carbonat e sol ut i on aft er am i t ri pt yl i ne overdose[J].Cl i n Toxi col（Phi l a），2008，46（9）：892-896.

[15] A kht ar M，G ol dschl ager N F.Brugada el ect rocardi ographi c patt ern due t o t ri cycl i c ant i depressant overdose[J].J El ect rocardiol，2006，39（3）：336-339.

[16] Shei kh M，K anj w al K，K asm ani R，et al.Si m ul t aneous ST-segm entel evat i on i n i nferi or and precordi all eads fol l ow i ng i ngest i on ofa l et haldose of desi pram i ne：a novelBrugada-l i ke EK G pat t ern[J].J Int erv Card El ect rophysi ol，2010，28（1）：35-38.

[17] Babal i aros V C，H urst JW.Tri cycl i c ant i depressant s and t he Brugada syndrom e：an exam pl e of Brugada w aves appeari ngaft er t he adm i ni st rat i on of desi pram i ne[J].Cl i n Cardi ol，2002，25（8）：395-398.

[18] Bi gw ood B，G al l er D，A m i r N，etal.Brugada syndrom e fol l owi ng t ri cycl i c ant i depressantoverdose[J].A naest h Int ensi ve Care，2005，33（2）：266-270.

[19] Tada H，St i cherl i ng C，O ral H，et al.Brugada syndrom e m i mi cked by t ri cycl i c ant i depressant overdose[J].J Cardi ovasc El ect rophysi ol，2001，12（2）：275.

[20] Saw hney V，Thom as G，W ebst er P，et al.Resol ut i on of Brugada-pat t ern ECG aft er w i t hdraw al of t he sel ect i ve serot oni n reupt ake i nhi bi t or paroxet i ne[J].H eart，2010，96（14）：1165-1166.

[21] St i rni m ann G，Pet i t prez S，A bri el H，et al.Brugada syndrom e ECG provoked by t he sel ect i ve serot oni n reupt ake i nhi bi t or fl uvoxam i ne[J].Europace，2010，12（2）：282-283.

[22] D aw ood D，Y ang T，Churchw el l K，etal.U nm aski ng of Brugada Syndrom e by Li t hi um[J].Ci rcul at i on，2005，112（11）：1527-1531.

[23] Chandra PA，Chandra A B.Brugada syndrom e unm asked by l i t hi um[J].Sout h M ed J，2009，102（12）：1263-1265.

[24] Fragaki s N，Il i adi s I，Papanast asi ou S，et al.Brugada t ype el ect rocardi ographi c changes i nduced by concom i t ant use of l i t hium and propafenone i n pat i ent w i t h W ol ff-Parki nson-W hi t e syndrom e[J].Paci ng Cl i n El ect rophysi ol，2007，30（6）：823-825.

[25] Rodri gues R，A m ador P，Rassi L，et al.Brugada pat t ern i n a pat i entm edi cat ed w i t h l am ot ri gi ne[J].Rev PortCardi ol，2013， 32（10）：807-810.

[26] 喻東山，張心保.精神藥物所致的心臟不良反應[J].中華精神科雜志，1998，31（4）：246-247.

[27] Sandras R，Lesaffre F，Lacot t e J，et al.Brugada syndrom e unm asked by l i t hi um t reat m ent[J].Presse M ed，2007，36（4 Pt1）：612-614.

[28] 白艷艷.Brugada綜合征研究現狀[J].實用醫技雜志，2014，21（9）：979-981.

[29] 張曉輝，陳立俠.Brugada波及Brugada綜合征心電圖表現和臨床意義[J].中國衛生產業，2014，（2）：138-139.

[30] V ernooy K，D el haas T，Crem er O L，et al.El ect ro cardi ograph i c changes predi ct i ng sudden deat h i n propofol-rel at ed i nfusi on syndrom e[J].H eartRhyt hm，2006，3（2）：131-137.

[31] Bebart a V S，W aksm an JC.A m i t ri pt yl i ne-i nduced Brugada patt ern fai l s t o respond t o sodi um bi carbonat e[J].Cl i n Toxi col（Phi l a），2007，45（2）：186-188.

[32] K yri azi s K，Bahl m ann E，van der Schal k H，et al.El ect ri cal st orm i n Brugada syndrom e successful l y t reat ed w i t h orci prenal i ne：effectof l ow-dose quni di ne on t he el ect rocardi ogram[J].Europace，2009，11（5）：665-666.

[33] A nt zel evi t ch C，Brugada P，Borggrefe M，et al.Brugada syndrom e：report of t he second consensus conference：endorsed by t he H eart Rhyt hm Soci et y and t he European H eart Rhyt hm A ssoci at i on[J].Ci rcul at i on，2005，111（5）：659-670.（收稿日期：2015-01-14）

A Review of Brugada Electrocardiogram Patterns and Brugada Syndrome Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhenxi ao，Y u X i angfen （D epart m ent of Psychi at ry of Li nyi M uni ci pal M ent al H eal t h Cent er of Shandong Provi nce，Shandong Li nyi 276005，Chi na）

Brugada syndrom e i s an i on channel di sease cl osel y associ at ed w i t h sudden cardi ac deat h.Psychot ropi c drugs coul d i nduce Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e at rout i ne dose or overdose.In order t o m ake a bet t er underst andi ng of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e i n cl i ni cal pract i ce，t hi s art i cl e m ade a revi ew on t he defi ni t i on of Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e，di agnosi s，di fferent i al di agnosi s，pat hom echani sm and t he t reat m ent of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e.

Psychot ropi c D rug；Brugada El ect rocardi ogram Pat t erns；Brugada Syndrom e；A dverse D rug React i on

10.3969/j.i ssn.1672-5433.2015.04.009

孫振曉，男，主任醫師。研究方向：臨床精神醫學。通訊作者E-m ai l：szx.yw k@163.com