2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀

董志霞 陸倫根

●指南解讀

2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀

董志霞 陸倫根

導讀

本文在已發表的NAFLD相關文獻的基礎上，結合臨床實踐中的常見問題進行簡單解讀。

2015||JSGE|NAFLD|NASH|指南

在西方和許多亞洲國家，飲食和生活方式的改變導致肥胖和代謝綜合征發生率顯著增加，也導致了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發病率顯著增加。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）兩種臨床形式。NAFLD是目前最常見的慢性肝病，已成為重要的公共健康問題。因此需要NAFLD/NASH的循證臨床實踐指南，然而目前尚無足夠的證據可以用于制定指南。此外，關于以酒精攝入的閾值來定義“非酒精性肝病”，并從NAFLD到組織學上定義的NASH中排除其他肝病亦無明確的共識，因此，2015年2月，日本胃腸病學會（JSGE）發布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》（簡稱指南）。指南總結了1983～2012年1月底的研究數據。本文在已發表的NAFLD相關文獻的基礎上，結合臨床實踐中的常見問題進行簡單解讀。

診斷策略

NAFLD的診斷是基于以下3個標準：①影像學或組織學檢測出肝臟脂肪變性；②無飲酒史或飲酒量：女性＜20g/d，男性＜30g/d；③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病以及代謝性或遺傳性肝病在內的其他可導致脂肪肝的慢性肝病。NASH的診斷是除上述標準外，肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。

盡管NAFLD診斷的金標準是肝組織活檢，然而由于其局限性（有創、費用昂貴以及有潛在的取樣誤差和病理學醫師讀片的差異性等）使得肝組織活檢并不能作為診斷NAFLD/NASH的常規檢測方法，而對于NASH進展的危險因素增加或存在其他慢性肝病需要鑒別時仍提倡肝組織活檢。其他無創檢查包括血清學及影像學檢查等，對NAFLD的診斷具有重要價值。

血清學檢查 用于預測NASH或肝纖維化的生化指標及評分系統迅速發展。血清轉氨酶水平升高有助于NAFLD的篩查，但并不是反映NAFLD嚴重程度的指標。最近，細胞角蛋白（CK18）片段作為診斷NASH的一種新型生物學標志物而被廣泛研究。然而，臨床實踐中并無實用的替代標志物用于診斷NASH。此外，NAFLD纖維化評分及增強的肝纖維（ELF）指標組合是預測肝纖維化的評分系統，但其對于輕度肝纖維化診斷的準確性差。NAFLD纖維化評分可預測肝纖維的嚴重程度，是基于6個易于獲取的臨床變量如血小板計數、白蛋白、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶（AST/ALT）比率，并可使用已發布的公式計算變量的評分系統。

影像學檢查 可檢測脂肪的變化。腹部超聲是目前用于評估肝脂肪變性的最常用方法。計算機斷層掃描和磁共振成像（MRI）對脂肪變性的定量似乎是更加客觀和更敏感的技術，但MRI費用昂貴，尚不能被廣泛應用。瞬時彈性超聲或FiborScan可無創性地檢測肝臟硬度，對肝纖維化嚴重程度的評估已顯示出良好的前景。基于影像學技術的無創性診斷成為目前NAFLD/NASH診斷研究的熱點，如磁共振波譜分析、二維磁共振成像等，但這些技術進入臨床廣泛應用仍有一定的距離。

病理學診斷 NAFL（或非NASH）是組織學上有脂肪肝但無肝細胞損傷（無氣球樣變）的證據。NASH存在肝脂肪變性、炎癥以及肝細胞損傷（氣球樣變）。NAFLD/ NASH有3個重要的病理分類，即Matteoni分類、Brunt分類及NAFLD活動性評分（NAS）。

（1）Matteoni分類將NAFLD根據組織學特點分為4組：1型：單純性脂肪變性;2型：脂肪變性合并小葉炎癥;3型：脂肪變性合并肝細胞氣球樣變;4型：3型基礎上同時合并Mallory-Denk小體或纖維化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是進展性病程。基于此差異Matteoni分類將1、2型NAFLD的組織學形式定義為非NASH，3、4型為NASH。然而，此分類方法并不包括NASH嚴重程度或模式的評估。

（2）Brunt分類 是1999年由Brunt等提出的一種NASH半定量分級和分期系統。該分類僅適用于NASH。

（3）NAS評分是2005年臨床研究網絡病理學委員會基于Brunt’s分類制定并驗證的組織學評分系統，是一種半定量檢測方法，可判斷治療應答或疾病進展。NAS系統涵蓋了NAFLD疾病譜，并且同時適用于成人和兒童。NAS積分是由肝細胞脂肪變（0～3分）、小葉內炎癥（0～3分）和肝細胞氣球樣變（0～2分）的加權總和計算得出。NAS≥5分可診斷為NASH，NAS＜3分排除NASH，NAS3～4分為NASH可能。

肝纖維化分期（0～4）：1期為靜脈周區竇周纖維化（1a：輕度，1b：中度），僅有門脈周圍纖維化為1c；2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。NASH的確診并不總與NAS評分有關。因此，臨床病理學醫師應鼓勵不使用NAS評分作為NASH的診斷分類方法。

治療

NAFLD通常與代謝紊亂如內臟肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常有關。因此，對于NAFLD的治療不僅限于肝臟疾病本身還要治療相關的代謝并發癥及預防致病因素。目前用于治療NAFLD/NASH的方案包括生活方式干預、手術治療和藥物治療。其中，改變生活方式、增加體育運動及與之相關的體重減輕仍是NAFLD/ NASH的首選治療方法。而對于上述治療無效者，建議可使用藥物治療如吡格列酮、維生素E、抗氧化劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類、貝特類、依折麥布和保肝劑，然而對于其長期療效和安全性仍有待進一步評估。

生活方式干預和減重手術

（1）推薦通過為期3～12個月的飲食控制和運動減肥，從而改善NAFLD/NASH患者的肝功能和組織結構（證據水平A，強度1）。

（2）應用低熱量飲食減肥可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAFLD/NASH，推薦優化能量攝入，限制營養素攝入中脂肪的比例（證據水平C，強度2）。

（3）盡管尚未明確運動對肝組織學的影響，但運動治療仍被推薦，因為單純運動治療即可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性（證據水平B，強度2）。

（4）對于嚴重肥胖的NAFLD/NASH患者，減肥手術對改善其肝脂肪變性和NASH相關性肝炎有效（證據水平B，強度N/A）。

藥物治療

（1）推薦胰島素抵抗的NASH患者應用吡格列酮（證據水平A，強度2）。

（2）推薦NASH患者應用維生素E，可提高肝臟的生物學和組織學參數（證據水平A，強度2）。

（3）二甲雙胍對肝臟的組織學無明顯效果，不推薦其作為NASH患者的特異性治療（證據水平B，強度2）。

（4）不推薦應用常規劑量的熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH（證據水平B，強度2）。

（5）推薦高膽固醇血癥的NAFLD/NASH患者應用HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）（證據水平B，強度2）及依折麥布（證據水平C，強度2）。

（6）推薦伴高血壓的NASH患者應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（證據水平C，強度2）。

（7）推薦NASH患者應用己酮可可堿（證據水平A，強度N/A）。

（8）甜菜堿對肝功能無明顯療效，不推薦將其作為NASH患者的一種特異性治療（證據水平B，強度1）。

其他治療方法

（1）推薦肝衰竭的晚期NASH患者進行肝移植，因為肝移植后患者的總生存期與其他肝病所致的肝衰竭患者肝移植后的總生存期大致相似（證據水平B，強度2）。

（2）不推薦應用降鐵療法治療NAFLD/NASH（證據水平C，強度2）。

小結

隨著人類生活方式、飲食結構的改變及兒童肥胖比例的增加，NAFLD/NASH在世界各地的發病率急劇上升，且呈低齡化趨勢。由于NAFLD發病隱匿且目前尚無有效的治療方法，成為隱源性肝硬化的主要病因，嚴重威脅人類健康。因此，NAFLD/NASH循證臨床實踐指南為臨床醫師提供診治規范是非常必要的。

（本文轉載自《中國醫學前沿雜志》2015年6月）

200080上海交通大學附屬第一人民醫院消化科