2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速遞

趙潔慧 整理

2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速遞

趙潔慧 整理

編者按：慢性乙型肝炎（以下簡稱"慢性乙肝"）給我國人群帶來了嚴(yán)重的慢性傳染性疾病負(fù)擔(dān)。2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國一般人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%，推算我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約9300萬，其中慢性乙肝患者約2000萬，乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽性患者約占60%。

作為我國慢性乙肝臨床防治重要參考的亞太肝病研究學(xué)會（APASL）慢性乙肝防治指南（以下簡稱“APASL指南”）擬于近日更新，結(jié)合世界衛(wèi)生組織（WHO）2015最新慢性乙肝防治指南（以下簡稱“WHO指南”），本文特邀請中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會候任主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院感染性疾病科暨肝病中心主任王貴強教授為讀者對比解讀APASL指南主要更新內(nèi)容。

指南修訂背景

王貴強教授指出，WHO和APASL在2015年均更新慢性乙肝防治指南，但兩部指南的形成背景有較大差異。

1.指南覆蓋的區(qū)域 2015APASL指南委員會由來自亞太區(qū)不同國家的33位專家組成，其中包括我國的部分專家，國外專家主要負(fù)責(zé)起草治療目標(biāo)、治療藥物等章節(jié)，中國專家主要負(fù)責(zé)起草術(shù)語和定義、流行病學(xué)等章節(jié)，因此在治療相關(guān)章節(jié)的參考文獻(xiàn)的選擇上，中國研究數(shù)據(jù)使用的較少。

WHO指南由全球各國專家共同制訂，主要針對發(fā)展中國家提出乙型肝炎防治建議，北京友誼醫(yī)院賈繼東教授參與了編寫。

2.指南要達(dá)到的目的 WHO指南旨在解決全球乙型肝炎防治策略，兼顧公共衛(wèi)生和臨床治療。

2015APASL指南則在2012版指南基礎(chǔ)上，希望通過更新的臨床研究證據(jù)，為亞太區(qū)國家慢性乙肝臨床治療提供具有參考價值的治療推薦。

3.關(guān)鍵推薦考慮的出發(fā)點 WHO指南主要考慮防治成本/患者負(fù)擔(dān)、普及性/廣泛適用性診治策略和人權(quán)平等問題，APASL指南主要從循證醫(yī)學(xué)支持的臨床療效出發(fā)。

4.指南目標(biāo)受眾 WHO指南主要針對各個國家衛(wèi)生策略的制定者和官員，以及公共衛(wèi)生人員和臨床醫(yī)生等。APASL指南則主要針對臨床醫(yī)生。

治療目標(biāo)

2015WHO指南的治療目標(biāo)是降低發(fā)病率和因進(jìn)展性肝病導(dǎo)致的死亡率，通過疫苗接種、治療和預(yù)防傳播，在全球范圍內(nèi)消除HBV感染;延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌和死亡的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

2015APASL更新的治療目標(biāo)更具體，并明確規(guī)定了治療終點，分為三點。

①理想治療終點，即停止治療后持續(xù)HBsAg消失，伴或不伴乙肝表面抗體（anti-HBs）出現(xiàn)。

②滿意治療終點，即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)抑制（HBeAg陽性的慢性乙肝患者同時伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。

③基本治療終點，即在長期治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答。

APASL2015新指南和歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）《慢性乙肝診療指南》類似，明確地將慢性乙肝治療終點細(xì)化為三個層次，也明確將HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為HBeAg陽性慢性乙肝患者實現(xiàn)滿意治療終點的一個必要前提。

治療策略

初治患者藥物治療 王貴強教授指出，對于初治患者，2015WHO指南推薦核苷（酸）類似物（NAs）恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）為一線用藥。該指南力求簡明可操作和標(biāo)準(zhǔn)化。

很顯然，這一推薦與WHO指南制定的背景有關(guān)，即旨在通過該指南促進(jìn)乙型肝炎預(yù)防控制和治療在全球開展，首先考慮抗病毒治療在全球最廣泛慢性乙肝患者中的應(yīng)用覆蓋范圍和普及程度，對真實世界臨床實踐的指導(dǎo)作用有限。

2012APASL指南建議，初治患者可選擇ETV（Ⅰ/A）、TDF（Ⅰ/A）、阿德福韋酯（ADV，Ⅰ/B）、替比夫定（LdT，Ⅰ/B）或拉米夫定（LAM，Ⅰ/B）治療，其中ETV或TDF為著重推薦。2015APASL指南仍推薦初治患者選擇TDF（A1）、ETV（A1）、ADV（A2）、LdT（A2）或LAM（A2）治療，其中ETV和TDF作為一線推薦藥物（A1）。

經(jīng)治患者藥物治療 對于經(jīng)治患者，2015WHO指南建議對于全部NAs耐藥患者，全部推薦轉(zhuǎn)換成TDF治療。

2015APASL指南建議LAM或LdT耐藥的患者轉(zhuǎn)換成TDF，ADV初治耐藥患者轉(zhuǎn)換成TDF或ETV。

王貴強教授強調(diào)，中國臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)我國慢性乙肝患者的特點和國情，結(jié)合不同患者人群的特征，基于療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)選擇合適的NAs，通過個體化治療，不但讓絕大多數(shù)患者實現(xiàn)基本治療終點，并努力讓更多患者達(dá)到滿意治療終點。

治療療程2015WHO指南建議，如果無肝硬化臨床證據(jù)，且能實現(xiàn)長期隨訪的患者，實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常后，至少再鞏固治療1年（基于低等級證據(jù)的選擇性推薦）。

2015APASL指南建議對HBeAg陽性患者，應(yīng)在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不出和ALT復(fù)常后再鞏固治療至少1年（A1），并推薦鞏固治療3年（C1）;對HBeAg陰性患者，治療持續(xù)時間不確定，可在HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止，或HBsAg消失后再鞏固治療1年（B1）。

王貴強教授提出，盡管新指南未推薦固定的治療時間，但明確了HBeAg血清轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的重要前提，并建議在血清學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)換后鞏固治療相當(dāng)長的時間。

不良反應(yīng)監(jiān)測及特殊人群用藥

不良反應(yīng)監(jiān)測2015WHO指南指出，所有患者在接受抗病毒治療前，都應(yīng)檢測基線腎功能，并評估發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險；接受TDF或ETV長期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測腎功能（基于低等級證據(jù)的選擇性推薦）。2012APASL指南推薦，使用TDF或者ADV治療時，應(yīng)監(jiān)測腎功能（Ⅰ/A）；若使用LdT治療時應(yīng)監(jiān)測有無肌力減弱（Ⅲ/A）。2015APASL指南也建議，若使用TDF或者ADV，應(yīng)至少每3個月監(jiān)測腎功能和骨狀況（A1）；若使用LdT治療，應(yīng)監(jiān)測有無肌肉癥狀和肌力減弱（A1）。

特殊人群治療 對于妊娠期女性，2015WHO指南建議需要抗病毒治療時，可考慮TDF;而對防止母嬰傳播的抗病毒治療，沒有正式推薦。2015APASL指南對妊娠期女性的推薦更新為需要抗病毒治療時，可考慮妊娠全程使用TDF（B1）;為了防止母嬰傳播，對于高病毒載量的妊娠婦女，在妊娠晚期可以用LdT或TDF治療（B2）。王貴強教授補充，TDF除了乙肝適應(yīng)證外，最早被用于艾滋病治療，因此在國外運用時間較長;而LdT作為第一個（2007年）在中國上市的妊娠B級藥物，在阻斷母嬰傳播方面已經(jīng)積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且性價比較高。

腎功能不全是慢性HBV感染或慢性乙肝患者最常見的合并癥之一。二者可互相加速進(jìn)程，最終導(dǎo)致肝功能和腎功能衰竭。對合并腎功能不全的慢性乙肝治療，2015WHO指南建議透析和腎移植患者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量;HBsAg陽性患者進(jìn)行腎移植時，應(yīng)預(yù)防性使用NAs治療，防止HBV復(fù)發(fā)。2012APASL指南未提及慢性腎臟病（CKD）患者的用藥建議，對透析患者僅提及根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量，對腎移植患者僅提及為防止HBV復(fù)發(fā)使用抗病毒藥物。2015APASL指南充實并具體了慢性乙肝合并CKD患者的用藥方案，即LdT或ETV可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量（A1）。

王貴強教授總結(jié)指出，APASL指南的更新充分體現(xiàn)了由亞太學(xué)者制定、以亞太研究為基礎(chǔ)、最終指導(dǎo)亞太患者臨床治療的“亞太”特色。新指南首次將慢性乙肝治療終點分為理想、滿意和基本三個層次，并關(guān)注了TDF和ADV對腎功能和骨狀況的不良影響。對于特殊患者，指南明確建議高病毒載量的妊娠婦女應(yīng)用LdT或TDF以減少母嬰傳播風(fēng)險，LdT或ETV作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。在治療時間上，新指南既不拘泥于固定時程，又強調(diào)了鞏固治療的關(guān)鍵地位。相信2015APASL指南的頒布將為我國慢性乙肝臨床防治提供一份新的重要參考。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2015年6月）